专家视点

1、在2019冠状病毒疾病（COVID-19）患者的临床诊治过程中可能会出现病情的动态变化，部分患者在初始治疗阶段出现轻至中度的症状，然后会出现进行性的呼吸衰竭，导致需要心血管或呼吸脏器支持，甚至死亡。大多数因COVID-19住院的患者病情都为中度，最初不需要在重症监护室（ICU）进行器官支持。防止这些患者病情的恶化至关重要。然而，目前用于防止进展为脏器衰竭和死亡的治疗方法还极为有限。

2、D-二聚体水平的升高与血栓形成和不良临床结局有关，在缺乏随机试验数据的情况下，如何根据D-二聚体水平指导抗凝剂的使用仍不明确。COVID-19感染激发了失调的炎症反应，可能导致凝血功能的激活及器官衰竭，对于中度疾病患者，治疗量肝素/低分子肝素抗凝可通过抗血栓、抗炎和潜在的抗病毒机制减少对器官支持的需求，并有助与防止疾病的加重。

3、本研究发现在中度COVID-19患者中，无论基线D-二聚体水平如何，应用治疗剂量抗凝后，均增加了患者存活至出院的概率，并降低了对ICU级别的脏器支持的需求，且高D-二聚体组的绝对治疗效果比低D-二聚体组更明显。对于中度COVID-19患者，初始策略采用治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝，获益率很高，本研究对COVID-19临床治疗具有重要的临床意义，为COVID-19防治带来希望和曙光。

治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝对非危重COVID-19患者的疗效和安全性评价

研究背景

在2019冠状病毒疾病（COVID-19）患者的临床诊治过程中可能会出现病情的动态变化，部分患者在初始治疗阶段出现轻至中度的症状，然后会出现进行性的呼吸衰竭，导致需要心血管或呼吸脏器支持，甚至死亡。目前用于防止进展为脏器衰竭和死亡的治疗方法还极为有限。

因COVID-19住院的患者常出现大血管和微血管的血栓形成及炎症反应，与较差的临床结局相关。鉴于肝素具有抗血栓、抗炎和可能的抗病毒特性。D-二聚体水平的升高与血栓形成和不良临床结局有关。因此，部分医生主张评估D-二聚体水平以指导抗凝药物的使用。

研究者进行了一项国际性、适应性、多平台、随机、对照试验以确定初始策略采用治疗剂量普通肝素或低分子肝素抗凝是否能改善住院患者的存活率，并减少COVID-19危重患者住院期间心血管或呼吸脏器支持的持续时间。

研究方法

1、试验设计和监督

为了快速获得循证医学证据，研究者将评估COVID-19住院患者治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝的三个平台整合为一个多平台、随机、对照性试验。在试验期间，中度COVID-19患者在9个国家（美国、加拿大、英国、巴西、墨西哥、尼泊尔、澳大利亚、荷兰和西班牙）的121家医院登记入组。

2、入选患者

中度疾病严重程度被定义为因COVID-19住院而不需要ICU级别的照护。ICU级别的照护定义为在ICU内需要呼吸或心血管脏器支持（包括通过高流量鼻导管吸氧、无创或有创机械通气、体外生命支持或血管活性药物的使用）。

根据基线D-二聚体水平，中度疾病患者被进一步分层如下：高D-二聚体水平(根据当地实验室标准，≥正常范围上限的2倍[ULN]）；低D-二聚体水平（＜2倍ULN）；未知D-二聚体水平。

3、随机分组

研究者采用基于互联网的中心系统以开放标签的方式对患者进行随机分组，患者被随机分配至接受治疗剂量的抗凝（使用普通肝素或低分子肝素），或接受常规药物预防血栓。治疗剂量抗凝根据当地治疗方案进行，用于治疗急性静脉血栓栓塞症长达14天或直至恢复（定义为出院或停止吸氧至少24小时）；常规药物预防是由临床医生根据当地的实践经验决定剂量和时间。

4、结果评价

主要结局指标为无需脏器支持的天数，使用等级量表进行评估，结合了院内死亡及存活至出院的病人中截止第21日无需心血管或呼吸脏器支持的天数；在第21天之前出院的病人被认为存活且到21日均无需脏器支持。

次要安全性结局包括治疗期间的大出血（根据国际血栓与止血协会的标准定义），以及实验室证实的肝素诱导的血小板减少症。所有报告的出血和血栓性事件均由临床终点委员会采用共识定义以盲法进行裁决。

5、统计分析

我们使用贝叶斯累积逻辑模型进行主要分析，计算了关于确诊SARS-CoV-2感染患者的无脏器支持天数方面，治疗剂量抗凝组相比于常规药物预防血栓组的比例优势比的后验概率分布。主要模型通过贝叶斯分层方法根据疾病严重程度（重度或中度，后者根据基线D-二聚体水平分层）评估各组的治疗效果。

实验结果

1、患者特征：

研究对对1398名患者的数据进行计划性适应性分析，发现高水平和低水平D-二聚体队列均达到了治疗剂量抗凝获益的预先指定的停药标准。两个治疗组（表1）及每个D-二聚体队列内部的基线特征相似。与低D-二聚体组相比，高D-二聚体组和未知水平D-二聚体组的患者年龄普遍较大，且合并症的发生率较高。伴随的基线治疗包括抗血小板药物（12%的患者）、糖皮质激素（62%）和瑞德西韦（36%）。

在治疗剂量抗凝组的1093名患者中，1035名（94.7%）接受了低分子肝素治疗，最常见的是依诺肝素。在数据可用的855名常规药物血栓预防组患者中，613名（71.7%）接受了低剂量的血栓预防药物治疗，227名（26.5%）接受了中等剂量的血栓预防药物治疗。

图1：研究流程图

2、主要结果：

在2219名中度COVID-19的患者中，与常规药物血栓预防相比，治疗剂量抗凝增加无脏器支持天数的后验概率为98.6%（中位校正优势比，1.27；95%可信区间，1.03至1.58）（表2）。在常规药物血栓预防组的1048名患者和治疗剂量抗凝组的1171名患者中，分别有801名（76.4%）和939名（80.2%）患者存活至出院，且在前21日内无需脏器支持。

在主要适应性分析组中，与常规药物血栓预防相比，治疗剂量抗凝的最终优势后验概率在高D-二聚体队列中为97.3%，在低D-二聚体队列中为92.9%，在未知水平D-二聚体队列中为97.3%（表2和图1）。

表1

3、次要结果：

次要结果如表3。在中度疾病患者的整体队列中，与常规药物血栓预防组相比，治疗剂量抗凝提高存活至出院的后验概率为87.1%。治疗剂量抗凝组患者在无脏器支持或无创机械通气情况下存活28天的后验概率分别为99.1%和92.2%。

治疗剂量抗凝组1180名患者中有94名（8.0%）发生主要血栓事件或院内死亡，常规药物血栓预防组1046名患者中有104名（9.9%）发生主要血栓事件或院内死亡（表3）。

治疗剂量抗凝组1180名患者中有22名（1.9%）发生大出血，3名发生致命性出血；常规药物血栓预防组1047名患者中有9名（0.9%）发生大出血，1名发生致命性出血。无颅内出血或确诊的HIT。

表2

图2：所有中度疾病患者中无需器官支持的天数。

表3

研究讨论

1、本研究的主要发现

在因COVID-19住院的非危重病人中，与常规药物血栓预防相比，使用治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝（最常见的是低分子量肝素）增加了出院前的存活概率，并减少了21天时对ICU级器官支持的需求。无论患者的基线D-二聚体水平如何，治疗剂量的抗凝都是有益的。治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝组更常发生大出血（1.9% vs. 0.9%）。高D-二聚体组的绝对治疗效益比低D-二聚体组更明显。高D-二聚体队列的患者通常比低D-二聚体队列的患者年龄更大，合并疾病的患病率更高。

2、治疗剂量抗凝对本研究人群有效的主要机制

抗凝药物的使用与COVID-19的存活率之间存在正性的联系。由于SARS-CoV-2感染激发了失调的炎症反应，可能导致凝血功能的激活及器官衰竭，肝素类药物可能通过抗血栓、抗炎和潜在的抗病毒机制减少对器官支持的需求。治疗剂量的肝素可能不会影响晚期疾病患者的炎症反应、血栓形成和器官损伤的级联反应。除疾病严重程度外，患者群体的差异也可能导致这样的结果。但对于中等严重程度的患者早期抗凝治疗，可能会通过有效的抗血栓、抗炎和潜在的抗病毒机制来控制疾病的进展。

本研究采用了自适应贝叶斯设计，根据疾病严重程度和D-二聚体水平，同时或顺序得出各组试验结论。纳入了动态规划的统计方法，以使研究人员能够在治疗效果估计值相似的D-二聚体停止队列中更快地得出结论。临床上需要根据年龄、性别、试验地点、D-二聚体队列和入组时期对主要模型进行调整。这种调整更符合实际的临床情况。

3、本研究的临床意义和应用前景

对于非重症COVID-19患者，与常规抗凝药物预防血栓相比，初始策略采取治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝，能够显著增加患者存活至出院的概率，并能够降低对ICU级别的脏器支持的需求，并进一步改善临床结局，具有重要的临床应用价值，基于当前尚缺乏有效治疗药物的情况下，早期应用肝素/低分子肝素抗凝治疗，为中/重度COVID-19的有效救治提供了有价值的循证医学证据，具有重要的潜在应用前景。

参考文献 

[1] ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators, Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34351721; PMCID: PMC8362594.

[2] Berlin DA, Gulick RM, Martinez FJ. Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 17;383(25):2451-2460. doi: 10.1056/NEJMcp2009575. Epub 2020 May 15. PMID: 32412710.

[3] Gandhi RT, Lynch JB, Del Rio C. Mild or Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1757-1766. doi: 10.1056/NEJMcp2009249. Epub 2020 Apr 24. PMID: 32329974.

[4] REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators, Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):777-789. doi: 10.1056/NEJMoa2103417. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34351722; PMCID: PMC8362592.

[5] Ten Cate H. Surviving Covid-19 with Heparin? N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):845-846. doi: 10.1056/NEJMe2111151. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34347948; PMCID: PMC8362589.

作者介绍

翟振国

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中日医院呼吸中心、肺栓塞与肺血管病学组学术带头人，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组副组长，国际肺血管病研究院(PVRI)委员兼秘书，美国胸科医师学会(ACCP)资深委员，中国呼吸医学教育学院学术委员会常务委员、肺血管疾病分委会主任，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常务委员，Clinical Respiratory Journal副主编，中华老年心脑血管病杂志编委，第十四届中国优秀呼吸医师，入选卫生部有突出贡献的中青年专家。擅长呼吸系统常见、疑难与危重症、肺血管病的诊断与治疗。尤其对肺栓塞、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、其他肺动脉高压有系统研究。

徐菲亚

2021级首都医科大学呼吸病学系硕士研究生，专业方向：呼吸病学、肺栓塞与肺血管病。导师：王辰院士，指导老师：翟振国教授。

本文完

排版：Jerry