摘要

新型冠状病毒肺炎作为一种病毒性肺炎，其合并或继发细菌、真菌、其他病毒感染的情况值得关注。对于确诊新型冠状病毒肺炎的患者，国家方案中关于抗菌药物治疗明确提出避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物，但并没有给出明确的建议。现有研究报道新型冠状病毒肺炎合并感染的比例并不高，而在临床实践中抗菌药物使用比例居高不下。本文对新型冠状病毒肺炎合并或继发感染的现状进行分析，对理解疾病进程及合理应用抗菌药物提供依据。

2019年12月以来，湖北省武汉市出现了新型冠状病毒疫情，随着有效防治措施的应用，我国境内疫情已得到初步控制，但全球发病人数不断增多，世界卫生组织宣布已进入全球大流行状态，2020年9月29日，全球确诊人数已超过3 000万，死亡人数超过100万［1］。新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）的治疗现阶段以支持治疗为主，目前尚无有效的抗病毒药物。作为一种特殊类型的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia， CAP），没有确诊的患者建议按照CAP指南应用抗菌药物［2］。对于确诊新冠肺炎的患者，「新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）」［3］中明确提出避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物，但并没有给出明确的建议，而在临床实践中抗菌药物使用的比例居高不下。如何在新冠肺炎疫情及未来可能的常态化防治中合理使用抗菌药物是值得思考的问题。

一、新冠肺炎合并或继发感染

细菌和真菌感染是病毒性肺炎常见并发症，特别是重症和危重症患者，是导致病毒性肺炎患者住ICU和死亡的重要因素。新冠肺炎是一种新发呼吸道传染病，其合并或继发细菌、真菌和其他病毒感染的情况尚不明确，导致抗感染药物应用缺乏依据。

1、其他病毒肺炎合并感染

新冠肺炎的病原体为新型冠状病毒（SARS-CoV-2），与导致严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）的SARS-CoV全基因组核苷酸序列的同源性为79%［3］， 因此SARS疫情的经验给我们提供了参考。SARS诊疗方案［4］中提出抗菌药物应用主要有2个目的，一是用于对疑似患者的试验治疗，以帮助鉴别诊断；二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症 SARS患者，原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者，特别是在大剂量激素治疗后合并感染的可能性大，可适当应用预防性抗菌药物。中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome， MERS）也是由冠状病毒导致的感染性疾病，其诊疗方案及防控指南中提到尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测，出现继发细菌感染时应用抗菌药物［5］，因此，抗菌药物治疗应建立在充分评估和鉴别的基础上，避免抗菌药物的滥用。流感病毒肺炎，尤其是重症流感，易导致宿主免疫功能严重受损或失衡，合并或继发感染的风险大大增加。Meta分析结果显示，流感合并或继发细菌感染的比例为2%~65%，多为11%~35%［6, 7］。重症流感患者合并或继发细菌感染可影响患者的预后。流感合并细菌感染通常是指入院前，继发细菌感染常发生在入院48 h后。在合并细菌感染的流感患者中，最常见的细菌是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及铜绿假单胞菌。由于合并细菌感染是流感常见且严重的并发症，因此美国CAP指南［8］对于检测流感阳性的CAP患者强烈推荐给予标准的抗菌药物治疗。如果临床稳定且没有细菌感染的证据（包括降钙素原不高），可在48~72 h停用抗菌药物。流感继发细菌感染以革兰阴性杆菌多见， 一项对有创通气的流感H1N1病毒感染患者的回顾性研究结果显示，入住ICU 48 h后 38%的患者继发细菌性肺炎，最常见的病原体与医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia， HAP）和呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia， VAP）类似，以鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌最常见［9］。流感合并真菌感染也不少见，回顾性研究结果提示 17%的患者继发侵袭性肺曲霉病（IPA），在免疫抑制的流感患者中，IPA 的发病率可高达 32%［10］，早期识别合并感染及早期经验性治疗有利于改善患者的预后。

基于既往治疗流感患者和 SARS患者的经验，两者合并细菌感染的概率和时机有较大差异，多数重症流感患者在入住 ICU时已经明确合并细菌感染，而SARS合并细菌和真菌感染的比例相对较低，且更容易发生在病程后期且应用糖皮质激素治疗的患者。

2、新冠肺炎合并或继发感染

新冠肺炎合并或继发细菌感染的比例相对较低，2020年5月27日世界卫生组织发布的关于新冠肺炎需住院患者合并细菌感染的比例只有8%［11］，现有研究认为多数为继发性感染。Goyal等［12］报道纽约2家医院收治的新冠肺炎患者中6%（19/338）存在菌血症，但缺乏具体病原和患者基础情况的信息。与国外报道相比，国内报道的合并或继发感染的比例为1%~15%。Zhou等［13］报道武汉金银潭医院和武汉肺科医院191例新冠肺炎患者中继发感染的28例中27例死亡，也没有具体感染类型、诊断方法等信息。Chen等［14］报道武汉金银潭医院收治的99例患者均进行了9种呼吸道病原体核酸的检测，同时进行细菌和真菌培养，1例同时培养出耐药鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌和黄曲霉， 1例光滑念珠菌感染，3例白色念珠菌感染。Wang等［15］报道武汉协和医院收治的69例中29例进行了痰培养，其中5例培养阳性（2例白色念珠菌，2例阴沟肠杆菌，1例鲍曼不动杆菌）。Yang等［16］报道了武汉金银潭医院52例危重型患者，7例为医院获得性感染， 1例出现碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯杆菌肺炎和血流感染， 5例呼吸道分泌物检出黄曲霉、烟曲霉、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯杆菌、ESBL阳性的铜绿假单胞菌和ESBL阴性的黏质沙雷菌（各1例）。Zhu等［17］对江苏257例患者采用实时RT-PCR的方法检测了39种呼吸道病原体，多数为轻型和普通型患者，重型、危重型患者17例，发现242例合并其他一种或多种病原体感染，细菌最常见，为236例（91.8%），最常见的细菌为肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌和流感嗜血杆菌，但研究采用的咽拭子标本无法确定发生部位是上呼吸道还是下呼吸道、感染还是定植。

新冠肺炎患者合并非典型病原体感染的比例较低。Yu等［18］报道了1例孕妇合并军团菌感染。Wang等［15］报道的69例中28例进行了血、呼吸道病原体抗体检测， 2例衣原体IgG阳性。Zhu等［17］报道的257例中肺炎衣原体6例（2.5%），肺炎支原体4例（1.6%）。

新冠肺炎合并其他病毒感染有部分报道。Wang等［15］报道69例中28例进行了血呼吸道病原体抗体检测，1例呼吸道合胞病毒IgM阳性，1例腺病毒IgM阳性。Zhu等［17］报道257例中81例合并病毒感染（31.5%），EB病毒52例（20.2%），鼻病毒12例（4.7%），腺病毒10例（3.9%），单纯疱疹病毒8例（3.1%），乙型流感病毒5例（1.9%），巨细胞病毒3例（1.2%），甲型流感病毒2例（0.8%）等。

新冠肺炎合并或继发真菌感染的情况尚不明确。重型危重型患者常出现淋巴细胞数量下降，部分患者使用较大剂量糖皮质激素，入住ICU接受无创或有创机械通气治疗，存在继发侵袭性真菌感染的高危因素。文献报道新冠肺炎患者呼吸道标本病原学检出黄曲霉、烟曲霉及念珠菌属 ［14, 15, 16］，但均缺乏患者的基础免疫状态、获取呼吸道标本培养时的病程、是否使用糖皮质激素或侵袭性操作等详细信息。念珠菌培养阳性也多不代表肺部念珠菌病。

综上所述，现有的临床数据表明，新冠肺炎患者住院前合并其他病原菌感染的比例不高，但根据临床经验，患者住院后如发生院内感染，病原菌则为院内感染的常见病原体。

二、抗菌药物使用情况及存在的问题

对于新冠肺炎患者，世界卫生组织推荐经验性抗菌药物治疗应基于临床诊断（CAP和HAP），依据实验室证据和理性分析，严格合理应用抗菌药物，保证充分治疗的同时避免过度治疗。

1、新冠肺炎患者抗菌药物使用现状

临床实践和现有文献报道均提示新冠肺炎患者应用抗菌药物的比例很高，Rawson等［19］ 分析了2 010例患者中1 450例（72%）应用了抗菌药物治疗。Cao等［20］ 报道的102例中，101例应用了抗菌药物（99%），常用的药物包括喹诺酮（85.3%）、头孢菌素（33.3%）、碳青霉烯类（24.5%）和利奈唑胺（4.9%）。Guan等［21］ 报道我国30个省552家医院1 099例确诊病例中50%以上的患者（58.0%）接受了静脉抗菌药物治疗，其中重症患者占80.3%（139/173）。多项研究结果显示71%~99%的患者应用抗菌药物治疗，还有11.9%~15%的患者应用了抗真菌药物治疗。以上数据表明，既往关于新冠肺炎患者的抗菌药物使用并没有明显的分层管理，可能与疫情暴发，临床医生应对复杂情况时难以把握有关。

2、抗菌药物使用存在的问题

结合抗菌药物临床应用指导原则，在新冠肺炎患者抗菌药物应用中存在以下问题：（1）没有确定细菌或真菌感染的患者应用抗菌药物：目前研究报道新冠肺炎合并细菌感染等的比例相对较低，而很多患者缺乏细菌、真菌感染的临床和实验室证据，没有应用抗菌药物的指征。（2）没有尽早查明感染病原，并根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物：抗菌药物的选用原则上应依据病原菌种类及病原菌对抗菌药物的敏感性，而新冠肺炎患者大多数在开始抗菌药物治疗前没有及时留取合格标本送病原学检测，可能与患者呼吸道标本不易获得及实验室检测能力在疫情大流行期间受限有关。（3）缺乏抗菌药物预防性应用的指征：非手术患者抗菌药物预防性应用主要用于某些特殊感染和免疫抑制人群，而新冠肺炎患者多数没有预防性应用抗菌药物的指征。

3、不恰当抗菌药物治疗的危害

不恰当的抗菌药物使用，特别是广谱抗菌药物可导致肠道菌群失调或真菌感染（特别是同时应用糖皮质激素的患者）。过度应用抗菌药物可增加抗菌药物的不良反应，但目前的报道均未涉及，特别是对于多病共患、多重用药的老年患者，药物损伤可能进一步增加并可导致耐药菌产生的风险增高。此外，不恰当的应用抗菌药物可能是新冠肺炎患者出现炎症风暴和脓毒性休克的原因之一［22］。在没有合并细菌感染的患者经验性应用抗菌药物可通过直接或间接作用刺激免疫细胞分泌前炎症因子如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，从而诱发炎症风暴和脓毒性休克。

三、进一步优化抗菌药物的使用

新冠肺炎是一种新发呼吸道感染性疾病，对于其合并或继发感染的情况还在逐渐认识过程中。现有研究报道多基于湖北省的经验，而救治情况存在湖北省内外差异的问题，对于抗菌药物使用的优化应基于对于疾病的认识和救治条件的不断提升进行调整。应从以下几方面优化新冠肺炎患者抗菌药物的使用。

1、积极完善病原学检查

由于多数新冠肺炎患者呼吸道分泌物少，且因存在感染传播的风险，包括诱导痰、气管镜获取下呼吸道标本等受到限制；因疫情暴发期间，很多医院检验科微生物室的应对能力不足，人员防护级别不明确，不能满足临床需求。抗感染药物治疗即使在疫情期间，也应遵循抗菌药物使用的基本原则，目标治疗非常重要。建议在做好医护人员防护的基础上积极开展病原学检查，特别是对于重型和危重型患者。继发感染的病原学诊断目前仍以传统微生物学技术为主，包括涂片、培养以及血清抗体检测，而多种核酸检测技术如数字PCR、逆转录环介导等温扩增（RT-LAMP）、分子现场快速检验（POCT）技术、宏基因组测序技术（mNGS）等先进技术的应用，目前还没有成熟的经验，但值得关注。

2、按照疾病严重程度分层 制定抗菌药物应用原则

「新型冠状病毒肺炎防治专家意见」［23］ 中指出，轻型及普通型新冠肺炎患者不建议使用抗菌药物，重型及危重型患者如评估存在合并或继发细菌、真菌感染时可使用抗菌药物治疗，治疗前应完善适当的呼吸道病原学检测。基于现有的研究结果，因轻型和普通型患者合并细菌感染及后期继发感染的风险低，各国指南均不建议应用抗菌药物预防或治疗。对于重型和危重型患者，应该积极评估合并和继发感染的风险和可能性，建议结合痰量增多、脓性痰、血白细胞和降钙素原升高等，确定是否需要使用抗菌药物。其他可能影响继发感染的危险因素，如年龄、免疫状态和医疗相关因素等，应参照2018年我国制定的HAP/VAP指南［24］，并结合所在病区的病原菌流行病学特点合理选择抗菌药物。

3、建立多学科专家团队

建立包括呼吸科、感染科、药剂科、影像科、微生物、院内感染等多学科的专家团队，共同制定合理的抗菌药物使用方案。建立每日评估机制，及时降级经验性用药患者的抗菌药物，也是我们在武汉参加抗疫时的宝贵经验。

鉴于目前新冠肺炎患者极高的抗菌药物使用率，建议各医疗机构对此制定更严格、更具体的规定，避免盲目与不恰当应用抗菌药物。

* 参考文献：略

作者：沈宁、刘贝贝、贺蓓 - 北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2021,44(01) : 4-7.

（DOI:10.3760/ccma.j.cn112147-20200605-00678）

本文完

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