前言

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）日前于线上召开了以「COVID-19疫苗研究」为主题的会议。来自全球的生物医学领域专家、公共卫生专家、临床研究方法学家、疫苗研发团队代表参与了会议，总结了现有的研究成果，就疫苗对变异株的保护力、加强针的安全性与有效性等问题进行了讨论，为接下来的疫苗临床研究指明了方向。

疫苗接种后可以同时激活体液免疫和细胞免疫。体液免疫方面，B细胞可以产生SARS-CoV-2的中和抗体，研究表明，体内的抗体水平和疫苗的保护率正相关。细胞免疫方面，疫苗接种可以引起较强的CD4+ T细胞反应和较弱的CD8+ T细胞反应，T细胞反应保护接种者免于新冠感染或者重症感染的机制还有待进一步探索。此外，由于现有的疫苗主要是通过肌内注射或皮下注射接种，因此难以产生有效的黏膜免疫。目前主要通过测定外周血中SARS-CoV-2刺突蛋白中和抗体的滴度来监测疫苗的保护作用，研究发现其滴度随时间衰减，但降低到何种程度即意味着疫苗失去保护作用仍缺乏定论。

已有4种变种被WHO列为「关切株」，有证据表明传染性或疾病严重程度增加、先前感染或疫苗接种后产生的抗体的中和作用显著降低

全球已有多种疫苗投入使用，累计接种近50亿剂次，但随着新的变种不断出现，疫苗的保护性可能会被削弱。目前有4种变种被WHO列为VOC株（variants of concern，关切株），即有证据表明传染性或疾病严重程度增加、先前感染或疫苗接种后产生的抗体的中和作用显著降低、治疗或疫苗的有效性降低或诊断检测失败的变体，包括Alpha株（B.1.1.7）、Beta株（B.1.351）、Gamma株（P.1）以及Delta株（B.1.617.2）。其中Delta株更是全球关注的焦点，在印度进行的一项研究显示86%的突破性感染由Delta株造成。

在真实世界中现有的疫苗接种策略对Delta株的保护率究竟如何？关于这个问题的临床证据仍十分有限。一项在加拿大多伦多进行的研究发现辉瑞-BioNTech公司的RNA疫苗BNT162b2、阿斯利康公司的非复制病毒载体疫苗ChAdOx1按各自的现有策略接种后对Delta株/非VOC株症状性感染的保护率分别为85%/92%、71%/78%，而住院或死亡的相关数据仍不完整。此外，一项在印度进行的研究探索了Bharat Biotech的灭活疫苗BBV152的有效性，BBV152对COVID-19症状性感染的整体保护率为70.8%，而对Delta株的保护率为65.2%。整体而言，现有的少量证据显示出多种疫苗对Delta株的保护率是降低的。

接种加强针后，外周血中和抗体水平均有显著上升（>20倍）；相较于第2针接种后的峰值水平，第3针接种后外周血中和抗体水平也有显著增加（>1.5倍）

那么，在现有的接种策略上增加一剂加强针能否提高对包括Delta株在内的各VOC的保护性呢？针对这一问题已有数项2期临床试验开展。来自Novavax（蛋白亚单位疫苗NVX-CoV2373）、Bharat Biotech（灭活疫苗BBV152）、Medigen（蛋白亚单位疫苗MVC-COV1901）、辉瑞-BioNTech（RNA疫苗BNT162b2）、Moderna（mRNA疫苗mRNA-1273）、科兴（灭活疫苗CoronaVac）的代表介绍了目前的临床试验结果。

这些研究所用疫苗的现有接种策略均为2针，在第2针接种后约6个月给予了受试者第3剂加强针。目前仅有外周血中和抗体的分析结果，整体而言各疫苗显示出了相似的趋势。无论是针对野生型的SARS-CoV-2还是4种VOC，相较于接种前，接种加强针后外周血中和抗体水平均有显著上升（>20倍）；相较于第2针接种后的峰值水平，第3针接种后外周血中和抗体水平也有显著增加（>1.5倍）。

此外，科兴公司还对加强针接种后的中和抗体谱进行了更深入的探索，结果表明，这些中和抗体具有更高的体细胞突变率（somatic mutations）、更强的交叉反应能力，且在接种后的6个月仍能保持较高水平。

需要注意的是，接种加强针后，4种VOC的中和抗体水平大约为野生型的1/3~1/4，这意味着疫苗对VOC的保护率可能还是低于野生型SARS-CoV-2。

接种加强针是一个可能的应对策略，但在大规模推广之前仍有许多问题需要回答

 整体来说，目前的证据显示出了加强针的有效性和安全性，但在大范围应用之前，还有许多问题需要回答。例如：

（1） 接种加强针的合理时机是什么？目前仍有约50个国家的疫苗接种率小于10剂/百人，从控制全球疫情的角度出发，保证更多的人接种疫苗比大范围推广加强针具有更高的优先权，盲目推广加强针会造成资源的浪费。仍需更多证据来寻找合理的接种时机，比如当现有的免疫反应已无法再为各变种提供足够有效的保护时考虑接种。

（2） 加强针是选用同一疫苗、来自相同技术平台的其它疫苗、还是来自不同技术平台的疫苗？这些接种策略的有效性及安全性如何？

（3） 加强针在免疫抑制的人群中安全性如何？

（4） 同时接种其他疫苗如流感疫苗的安全性如何？

此次以「COVID-19疫苗研究」为主题的会议，回顾了现有的临床证据，发现多种疫苗对Delta株的保护率相较于野生型株有所下降，接种加强针是一个可能的应对策略，但在大规模推广之前仍有许多问题需要回答，这些问题的提出为下一步的疫苗临床研究指明了方向。 

更详细的会议内容可前往WHO网站获取：

https://www.who.int/news-room/events/detail/2021/08/13/default-calendar/who-consultation-on-covid-19-vaccines-research-13-august-2021

作者介绍

张雪杨

清华大学临床八年制医学博士在读，曾赴美国匹兹堡大学进行两年访学，现在北京协和医院临床学习。

本文完

排版：Jerry