病例简介

一般情况：

患儿男，5岁，因「低热、腹痛伴纳差3天」及SARA-CoV-2核酸检测阳性，于2022.3.27入院。

现病史：

患儿2022.3.25出现发热，热峰37.5摄氏度，轻度鼻塞，无咳嗽咳痰，食纳欠佳，伴腹痛，无恶心呕吐及嗅觉减退，3.26新冠核酸阳性。

既往史：

因「极重型再生障碍性贫血」于2021年12月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心接受同胞全相合（姐姐）外周血造血干细胞移植。预处理方案包括：氟达拉滨（200 mg/m²）、环磷酰胺（200 mg/kg）和兔抗人胸腺细胞球蛋白（即复宁，10 mg/kg）。因群体反应性抗体阳性，移植-7天予以1剂利妥昔单抗（375 mg/m²）。移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的预防方案为环孢素A联合短程甲氨蝶呤。患儿移植后无GVHD和其他移植相关并发症。

入院体格检查：

体温36.5 °C，脉搏100 次/分，呼吸22 次/分，未吸氧下经皮血氧饱和度100%，血压90/58 mmHg，体重15.7 kg。神志清楚，精神稍弱，呼吸规则，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，心率100 次/分，心律齐，未闻及杂音。肝脾肋下未及肿大，腹部无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，神经系统无异常，无皮疹。

辅助检查：

血常规：白细胞计数 2.26x10⁹/L、中性粒细胞计数 1.22x10⁹/L、淋巴细胞计数 0.81 x10⁹/L、血红蛋白 103 g/L、血小板计数 130x10⁹/L，C反应蛋白<0.5mg/L

入院后出现白细胞、粒细胞下降，入院第4天，降至最低水平：白细胞计数 0.79x10⁹/L、中性粒细胞计数0.23x10⁹/L、淋巴细胞计数0.45x10⁹/L、血红蛋白 107g/L、血小板计数88x10⁹/L，C反应蛋白0.5mg/L

血电解质:钾：4.24mmol/L，钠：136.5mmol/L，氯：105.2mmol/L，钙：2.34mmol/L

肌酸激酶：66U/L；肌酸激酶同工酶：20U/L；

肝肾功能：总蛋白：64.3g/L，白蛋白：40.2g/L，球蛋白24.1g/L，总胆红素：4.6umol/L，谷丙转氨酶：13U/L；尿素：6.06umol/L，肌酐：36.4umol/L

凝血功能：正常范围

新冠核酸：阳性；CT值N:18.2 O:19.2

胸部CT检查未见异常。

入院诊断

新型冠状病毒感染（轻症），极重型再生障碍性贫血，造血干细胞移植术后

处理措施

该患儿入院第4天，出现中性粒细胞、淋巴细胞、血小板减少，考虑到患儿正接受免疫抑制治疗，研究表明，中性粒细胞减少与免疫抑制是移植后新冠病情加重的危险因素，甚至有报道表明新冠感染可导致全血细胞减少及移植失败。因此，为尽快控制炎症反应，我们进行了抗病毒治疗。根据Paxlovid2/3期EPIC-PEDS研究，经法定监护人同意和伦理委员会批准后，在确诊第4天，我们使用了Paxlovid（奈玛特韦150mg+利托那韦50mg，BID*5天）进行抗病毒治疗，治疗第5天，白细胞计数和中性粒计数继续下降，给予单剂量粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。然而，G-CSF的效果只持续了两天。白细胞和中性粒细胞计数在第8天再次下降，并在Paxlovid治疗完成疗程后稳定，同时临床症状缓解。在Paxlovid治疗5天完整疗程后，ORF1a/b和N基因片段的Ct值分别从22.60和22.15增加到34.52和33.84。除治疗后第2天血清肌酐(73.3umol/L)和尿素氮(12.36mmol/L)轻微升高外，无其他不良反应，治疗后第5天恢复正常。在SARS-CoV-2感染开始时，未进行供体嵌合和淋巴细胞亚群分析。第9天供体全血细胞嵌合率为95.94%，混合嵌合稳定，无移植物衰竭。确诊后第25天SARS-CoV-2核酸阴性。

讨论

COVID-19发病机制的特点是分为病毒复制阶段及炎症反应阶段。严重的炎症反应是患者高死亡率的原因。因此，SARS-CoV-2感染的治疗是控制病毒复制及控制炎症反应。一般人群病毒清除时间为5-10天，但免疫功能低下者的病毒清除时间有延长的风险，病毒的控制在这些人群中可能变得非常重要。

奈玛特韦是一种口服抗病毒药物，它可以抑制一种SARA-Cov-2蛋白，以阻止病毒复制，利托那韦可以减缓奈玛特韦的分解，以增加药物浓度并延迟药物清除。来自2/3期双盲随机对照试验(EPIC-HR)的临床数据显示，在COVID-19疾病早期使用奈玛特韦/利托特韦治疗可以降低疾病向重症进展的风险，并迅速降低SARS-CoV-2病毒载量，且没有明显的安全问题。2021年12月，美国食品和药物管理局根据紧急使用授权，批准奈玛特韦/利托特韦用于治疗轻至中度COVID-19的成人和儿童患者(12岁及以上，体重至少40公斤)，以及有发展为重症的风险，包括住院或死亡病例。此外，一项2/3期多中心、单臂开放标签研究（EPIC-PEDS)已启动，以评估奈玛特韦/利托特韦在儿科患者中的安全性和有效性。多中心研究显示，中性粒细胞减少症和免疫缺陷症与异基因造血干细胞移植后患者COVID-19病情严重程度增加显著相关。也有报道称，SARS-CoV-2可导致患者在异基因造血干细胞移植后出现严重的血细胞减少甚至移植物衰竭。

在我们的病例中，这是一名体重17.5公斤的5岁男孩，被诊断为轻症COVID-19。 我们使用超说明书使用奈玛特韦/利托特韦的原因如下：1、该患儿移植后3个月，必须使用环孢素A进行免疫抑制治疗；2、由于调理方案中使用了利妥昔单抗，导致移植后B细胞重构延迟，无法产生足够的抗SARS-CoV-2中和抗体；3、男童感染前为混合嵌合体，感染后出现中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少；当时还没有供体嵌合分析，不能排除移植失败。考虑到进展到重症COVID-19的许多高危因素，根据EPIC-PEDS试验的剂量使用奈玛特韦/利托特韦治疗，5天疗程结束后，临床症状明显缓解，Ct值明显升高，外周血计数逐渐恢复，无移植物衰竭。除血清肌酐和尿素氮有短暂和轻度升高外，无不良反应。

然而，我们也观察到在治疗5天后，ORF1a/b和N基因的Ct值下降，是否延长免疫缺陷患者的疗程值得进一步研究。来自英国和西班牙的回顾性分析显示，异基因造血干细胞移植后儿科患者SARS-CoV-2清除的中位时间为20至27天。在免疫缺陷患者中，特别是那些GVHD免疫抑制严重或B细胞缺陷严重的患者，如以前接触过利妥昔单抗，病毒的清除时间甚至可以持续数月。该患儿经过5天疗程后，ORF1a/b和N基因的Ct值分别从22.60和22.15增加到34.52和33.84，说明奈玛特韦/利托特韦可有效抑制病毒在体内的复制。虽然本病例的病毒清除时间为25天，但CT值逐渐升高，病毒载量降低，从而降低了发展为严重疾病的风险。

作者介绍

黄金华

合肥市第一人民医院滨湖院区儿科主任，硕士研究生，副主任医师；安徽省儿科质量控制中心 成员；安徽省医师协会儿科医师分会 常务委员；合肥市儿科质量控制中心 主任委员；合肥市儿科学分会 常务委员；中国妇儿医疗保健分会神经重症学组 委员；世界中医药学会联合会优生优育专业委员 理事；安徽省抗癫痫协会第四届理事会 常务理事；安徽省医学会物理医学与康复学分会 委员；2015年 美国斯坦福大学 新生儿复苏师资培训；2015年 美国旧金山太平洋医疗中心 NICU进修新生儿重症；2017年 德国吕贝克 参加安徽省第一届 住培师资骨干培训；2018年 意大利锡耶纳大学医院 NICU进修新生儿重症。

参赛病例可通过电子邮件投稿至大赛邮箱editorhuxijie@163.com

* 特别鸣谢：辉瑞投资有限公司

本文完

责编：Jerry