很高兴与大家一同探讨《基于现代科技的肺癌早期诊断新进展》。近年，肺癌在免疫治疗、靶向治疗方面已取得诸多进展，而肺癌的早期诊断、早期治疗仍是改善肺癌整体预后最关键、最主要的手段之一。目前，新型技术的进步对我国肺癌早期诊断产生了深刻影响，如：Omics、AI、机器人、大数据分别对Bio-markers、影像、内镜以及临床决策等各方面大大推进了研究的进展。

定量CT的影像特征参数分析使对病灶的评价更客观，更有标准……从影像及影像组学的发展回顾谈影像新技术

回顾影像学及影像组学的发展历程：在上世纪90年代前，肺癌的诊断主要依靠胸片、痰病理、气管镜、针吸活检，肺癌早期诊断相对滞后；自上世纪80年代中后期到90年代，胸部CT的出现显著提高了早期肺癌诊断水平，胸部CT对早期肺癌的敏感性显著优于胸片，因此胸部CT特征的价值在肺癌早诊中逐渐得到公认和共识；2000-2005年期间，随着技术的进步，逐渐出现了量化的影像学技术，如：CT定量、DCE-MRI、PET/CT，图像成为可量化的数据信息，进一步提高了肺癌早诊的准确性和可重复性；2000年后出现了影像组学、影像基因组学，这时影像资料已不再是单纯图像，而是信息、数据，通过高通量数据分析，影像提供的信息可分析到早期肺癌的病理层面、分子水平、浸润等级等，这使影像技术得到了质的提升；到现在，我们已进入了以影像组学为核心的多组学早期诊断技术阶段，深度学习、人工智能等专业的参与，进一步提升了影像组学的诊断能力，同时整合多组学的综合诊断策略愈发成熟，以影像组学为核心的多组学的分析，揭示了微观世界，也使肺癌早诊变得更加准确、快捷。

这张「梯形图」可以为我们展现出以CT为主的影像诊断整个发展历程以及未来的发展趋势。关于影像学新技术现在到底有哪些发展呢？从以下内容做个简单陈述：

这是定量CT的影像特征参数分析与临床应用。平时我们在临床上看到患者病灶的大小、位置、形态等等大多是属于经验性的判断，更多的为是与否的二分类分析，不同的医生有不同的认识。如果我们进行定量的分析，就可使得病灶的评价更为客观，更有标准，这样对我们临床实际意义很大。

以此肺结节为例，通过随访复查，它的最大直径在2年时间里变化并不大，但如果测量容积变化，就可以发现体积在缓慢增长，如果把体积和CT值联合起考量，它的质量也在增长。除此之外还有一系列量化指标，比如Tumor Shadow Disappearance Rate，以及病灶相关微血管的一些量化指标，如实性成分和磨玻璃影成分的比值，都有助于对结节的性质分析或肺癌早期诊断做出有利、客观的判断。

对解剖信息进行可视化和分析技术，研究肿瘤生理和分子过程技术……影像组学技术的发展提升了肺癌的早期诊断水平

影像组学技术的发展提升了早期肺癌的诊断水平，自2000年起更加日趋成熟。从简单的语义特征到影像组学特征进行分析：

语义特征，即临床曾普遍认可的恶性风险模型包括临床信息和语义特征，就是CT影像学可直观判断的的密度、形态、大小、类型、位置等。对一个病灶进行分割和上述语义特征的提取，应用模型进行恶性风险预测。然而，指标的主观性严重限制了模型的一致性。虽然敏感性可达91.4%-96.1%，但假阳性率高达26.1%-27.1%。

人工影像组学特征，人工影像组学是对医学图像进行感兴趣区域的勾画和分割，对图像信息进行赋值并分析，并建立与临床和生物学相关的模型。然而，人工勾画耗时，且仍存在一定主观性。它的优点是能较为准确地实现良恶性的鉴别、分子亚型、细胞亚型以及疗效和生存的预测等；深度影像组学，通过卷积神经网络分析图像信息，通过深层的全自动识别、提取、分析、验证获得的深度影像组学特征难以语义解释。深度影像组学不仅解决是与否的问题，还可以模拟大脑神经元网络，辅助指导医疗决策。

现在我们所应用的影像组学基本上都是结构影像组学。结构影像组学是通过对解剖信息进行可视化和分析的技术，比如：结节的良恶性判断、组织学亚型的分类、Ki-67表达水平、浸润等级、细胞亚型、侵犯范围、驱动基因（影像基因组学）、预测药物疗效、预测复发和转移等预后。影像组学还有功能影像组学部分，功能影像组学是研究肿瘤生理和分子过程的技术，比如最常见的功能影像组学是基于18 FDG PET的分析技术、双能CT（DECT）通过不同阶段碘增强的定量提供肿瘤的灌注信息，用于诊断、分期、驱动基因突变，评估、治疗反应评估和预后评估。这些都是未来的发展趋势。

3000多例患者基于CT影像组学的肺结节诊断构建模型，肺结节良恶性鉴别敏感性和特异性分别达81.25%和82.56%，优于传统影像学技术

影像组学工作流程包括图像采集、病变分割、预处理、特征提取、特征选择、建模、模型验证/评估，如果验证成功，则进行临床实施。每一步骤都应有严格的质量管理，以确保所开发模型的适用性和通用化。其功能是在诊断（良恶性、分期、亚型）、疗效预测（靶向、化疗、放疗）和预后（DFS、OS、PFS）方面为临床提供重要参考，参与临床决策。

对于肺结节恶性风险评估，影像组学诊断模型在良恶性鉴别方面优于传统影像学技术，通过外部验证证实，放射组学特征模型的AUC高于LungRADS临床模型（0.86 vs.0.76）；结合肺结节周围和肺结节内特征的CT放射学模型在孤立且非钙化结节中鉴别腺癌和肉芽肿方面表的现AUC为0.80；与常规CT比较，放射组学模型的准确率接近于放射科专家；MRI放射组学在鉴别肺实性结节是否为恶性肿瘤或良性病变方面也有很好的诊断价值（AUC=0.88）……

这是影像组学的「虚拟活检」。我们团队的成员对3000多例患者基于CT影像组学的肺结节诊断构建了模型，对肺结节良恶性鉴别的敏感性和特异性能够分别达到81.25%和82.56%，这篇文章发表在了今年的《Ann Transl Med》上。

磨玻璃结节的腺体前驱病变和肺腺癌侵润进行预测性研究取得一定成果……驱动基因预测与传统图像衍生指标相比显示更高预测能力

影像组学技术在肺癌浸润程度鉴别中的应用如何呢？我们团队对影像组学鉴别表现为磨玻璃结节的腺体前驱病变和肺腺癌侵润进行了预测性的研究，比如这位患者，胸部CT影像学可见左肺上叶GGN，最大径约11mm，这个结节要不要手术取决于有没有浸润，我们经联合模型判断为腺体前驱病变可能性大，最终病理证实为AIS。这篇文章也发表在了今年的《影响因子》期刊杂志上。实际上，影像组学对手术时机的选择也有重要的参考意义。

关于影像基因组学与临床应用，比如驱动基因预测（Radiogenomics），从影像基因组学研究流程、技术路线、研究结果我们可以看到，通过影像组学和基因组学相关性分析并构建的预测EGFR和KRAS突变的影像基因组学模型可以无创、可靠地用于预测非小细胞肺癌患者的EGFR和KRAS突变状态，并且与传统的图像衍生指标相比，显示出更高的预测能力。

对EGFR和ALK分别和影像组学进行年度分析，AUC分别达0.653和0.736，对临床有一定参考意义……试提出「影像免疫组学」概念

把影像组学和基因表达联合起来进行分析即影像基因组学，最现实的就是目前我们在临床工作中的EGFR、ALK的驱动基因突变，因为这些驱动突变对我们的治疗至关重要。这也是我们团队这几年做的一项工作，对EGFR和ALK分别和影像组学进行一个深度的分析，它的AUC分别达到0.653和0.736，对临床有一定的参考意义。

今天我还想向大家提出一个新的概念：影像免疫组学。当然这个概念准确与否还要请大家批评指正。这个概念的提出有什么意义呢？因为肺癌的精准诊疗已进入免疫时代，免疫治疗目前在肺癌治疗里非常重要，PD-L1表达是目前公认且广泛使用的biomarker，而早期肺癌的免疫新辅助治疗已有多项RCT取得阳性结果，早期肺癌术前小标本的局限性导致PD-L1表达检测不够准确，影像是微观世界的集合，也可反应大部分生物学行为。因此，进行影像组学和免疫表达等的相关性探索研究是有意义、有前景的，且基于目前各组学技术、大数据分析等的发展，Radio-immunomics是可以实现的。因此我们把它叫做影像免疫组学。

关于影像免疫组学在肺癌早期诊断中的探索，「Correlation between PD-L1 expression and radiomic features in early-stage lung adenocarcinomas manifesting as ground-glass nodules.」这是我们团队工作的初步结果，发表在2022年的《Frontiers in Oncology 》上。这项研究一共做了839例患者，研究证实肺癌的影像组学与PD-L1表达具有相关性，通过影像组学特征联合临床特征构建的免疫影像组学模型可较好地预测磨玻璃样早期非小细胞肺癌的免疫表达。因此，该模型对临床具有重要的参考意义。

对PECT/CT与MRI的再认识如何？人工智能辅助影像学在早期肺癌诊断中的应用如何？……影像诊断仍有局限性，还面临挑战

PECT/CT和MRI在肺癌诊断当中各有自己的特色，但现在的趋势是将其与影像组学结合起来，这将对PECT/CT和MRI对肺癌的诊断效能有进一步的提升。

关于人工智能辅助影像学在早期肺癌诊断中的应用，DL-CAD系统能准确检测出LDCT上的肺结节，该DL-CAD系统可以帮助医生在LDCT肺癌筛查中发现结节。

尽管影像组学取得了很多进展，但其仍然存在很多的局限性，同时也是挑战。因为肿瘤（肺癌）是一个异质性非常强的疾病，其在形态学上会有多种表现，这样就给我们的影像分析带来困难。影像是从一个维度来分析肺癌的特征，而肿瘤的分子生物学特征、免疫学特征有很多，用一个维度来分析还是有缺陷和不足的。另外影像质量与标准、影像大数据，模型与算法、AI的开发程度，都会影响到我们对影像技术和对肺癌的诊断。因此，尽管AI取得了很大的进步，但还有很多路要走，radiomics，最终的目的是建造一个可靠的辅助系统来帮助临床医生做临床决策，而不是取代临床医师，未来AI影像技术以后还有很长的路要走。因此现在很多单位（包括我们团队）对结节的诊断用Lung-RADS系统，我认为是非常合理的。

如何来应对影像组学这些局限性问题呢？我认为是以影像组学为核心的医学组学（Medomics），成像数据可以与其他「组学」或临床信息进行交互分析，影像与其他「组学」不再是功能比较的关系，而是多组学形成「医学组学」，辅助医疗决策。

未来的解决方案是：影像组学、影像基因组学、临床大数据和AI逐步递进。即从识别结节到数字化定量分析，到临床大数据、影像组学、基因组学数据和其他组学数据，再到大数据与人工智能，从而实现从计算机辅助诊断到智能诊断的水平，这是未来发展的趋势。

呼吸内镜与介入诊断技术对于早期肺癌的诊断至关重要……内镜与机器人发展如何？

对于内镜与机器人的技术发展，呼吸内镜与介入诊断技术对于早期肺癌的诊断至关重要，主要应用于三个方面：一是目标病灶的识别及活检的准确性，这依靠内镜光学诊断技术；二是目标病灶的可及性及活检准确性，这依靠的是导航支气管镜；三是稳定、快捷，可及性+准确性，这要依靠智能化的微创手术机器人。内镜下的多模态成像，包括荧光支气管镜、窄谱成像支气管镜、共聚焦显微成像、光学相关断层成像、细胞内镜、拉曼光谱、超声弹性成像。导航支气管镜包括RP-EBUS、电磁导航、虚拟导航、4D导航。智能化的微创手术机器人包括Monarch、Ion、机器人辅助穿刺定位、机器人硬镜。导航引导下的光学成像技术能让病灶可及、活检准确，导航+智能微创手术机器人一体化平台能做到可及、准确、稳定、简捷。而以下这些多种的肺癌光学诊断技术能帮助我们早期识别肺癌，提高诊断的能力：

这里着重介绍超声弹性成像。所谓的弹性成像是指不同类型的组织的弹性是不同的。

比如肺癌组织和炎症细胞，它的弹性的塑性不同，通过这个数据转化，不同的弹性显示为不同的颜色，蓝色代表弹性比较差的恶性病灶。我们可以通过EBUS-TBNA来获取蓝色的病变组织进行病理诊断就更为精准，阳性率更高，有一定的现实的临床诊断意义。我们团队在五六年前开展了相关工作，其对肺癌的诊断准确率能达到92%，这篇文章发表在2022年《Frontiers in Oncology 》。

这里展示是我们团队工作，即OCT对肺癌的诊断研究。不同肺癌组织病理类型WLB、OCT图像特征临床价值对比分析，我们能看到OCT预测肺癌组织病理学类型的准确性、敏感性、特异性、PPV均高于WLB。我们能观察到，在炎症和恶性疾病里，它们是有区别的，而且在腺癌、小细胞肺癌、鳞癌中，它们有不同的特征，这一有趣研究结果也将引发我们进行更深入的研究。

现在提倡多模态成像，通过联合拉曼光谱与OCT，把拉曼光谱与FLIM联合在一起来进行分析，这也是未来的一个发展趋势。所以我们期待这种内镜下的多模态成像技术将来不断取得进步，为我们临床的肺癌早期病变的诊断提供更多帮助。

参考文献 

1.Structural and functional radiomics for lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021

2.A deep look into radiomics. La radiologia medica.2021

3.The Applications of Radiomics in Precision Diagnosis and Treatment of Oncology.Theranostics 2019

4.External validation of radiomic based predictive models in low dose CT screening for early lung cancer diagnosis Med Phy .2020.

5.A review in radiomics: Making personalized medicine a reality via routine imagin Med Res Re . 2021

6.Perinodular and intranodular radiomic features on lung CT images distinguish adenocarcinomas from granulomas Radiolog . 2019

7.Development of a diagnostic model for malignant solitary pulmonary nodules based on radiomics features. Ann Transl Med. 2022

8.A computerized tomography-based radiomic model for assessing the invasiveness of lung adenocarcinoma manifesting as ground-glass opacity nodules. Respir Res. 2022

9.Frontiers in Oncology accepted

10.Elaboration of Multiparametric MRI-Based Radiomics Signature for the Preoperative Quantitative Identification of the Histological Grade in Patients With NSCLC. International Society for Magnetic Resonance in Medicine.2022

11.PET/CT radiomics in lung cancer: an overview of the technical aspect and its emerging role in management of the disease, Methods .2020

12.Cold Spring Harb Perspect Med 2021;11

13.Performance of a deep learning-based lung nodule detection system as an alternative reader in a Chinese lung cancer screening program.Eur J Radiol. 2022

14.Eur J Nucl Med Mol Imaging (2021) 48:3961 A deep look into radiomics. La radiologia medica.2021

15.Cancers 2022, 14, 2860

16.Eur J Nucl Med Mol Imaging (2021) 48:3961

17.Analyst, 2020, 145, 1445–1456 Eur Respir J. 2021;57(3):2002537.

18.Anal Bioanal Chem. 2015 Nov; 407(27): 8291–8301.

专家介绍

陈良安

解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会呼吸病分会副主委；中国医师协会呼吸分会副会长；中华医学会内科学分会任主任；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会候任主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长；承担863项目首席、国家及军队30余项课题，获国家科技进步二等奖及省部级奖项等10项；发表论文300余篇，主（参）编专著12部。获白求恩式好医生、中国优秀呼吸医师、政府特殊津贴专家等荣誉。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 根据陈良安教授的讲课内容整理

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考