COVID-19大流行的第三年以奥密克戎株（Omicron variant）的蔓延拉开序幕。根据现有的临床数据，奥密克戎株显示出了更高的传染性以及更强的突破性感染能力，但它所致的疾病严重性整体较低。在奥密克戎席卷全球的同时，新冠治疗药物的研发也传来了好消息：II/III期随机对照试验证实了molnupiravir及paxlovid——两种口服抗病毒小分子药物——在高危轻/中度COVID-19患者中的疗效与安全性。然而，更多的选择也带来了更多的问题。此外，随着时间的推移，疫苗的接种率在稳步攀升，并且有相当一部分人群完成了加强针的接种，但是，不同地区的疫苗接种情况存在差异。

病毒、药物、人群，疫情中的这三个要素随着时间的进展不断产生新的变化，使得我们在评估与治疗COVID-19门诊患者时不断产生许多新的问题。在这样的背景下，美国内科学会组织了一次研讨会，邀请到了五位相关领域的临床专家，以四个假想临床场景为出发点，就如何在临床实践中为COVID-19门诊患者提供最佳的评估及诊疗进行了讨论。虽然我国的COVID-19流行特点与美国差异较大，研讨会中有关诊断方法及治疗药物选择的讨论对我们仍有很大的启发意义。

本文将从两部分介绍此次研讨会。第一部分将介绍研讨会中出现的四个假想临床场景，以及研讨会专家结合美国疾病预防控制中心（CDC）的COVID-19指南给出的建议。第二部分为Q&A，集中呈现研讨会专家讨论得较为深入的一些问题。感兴趣的读者可在Annals of internal medicine官网观看研讨会全程录像 （https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-0403） 。

第一部分：临床场景与诊疗建议

临床场景1

远程诊疗患者A，是一位25岁的女性，在4天前拜访了一位朋友并与其在室内共处了数个小时，这位朋友刚刚检测出了SARS-CoV-2阳性，并且出现了上呼吸道感染的症状和低热。A和她的朋友都接种了三针mRNA疫苗，且最后一针的接种在一个月前。A平素身体状况良好，否认慢性疾病史，否认吸烟史，BMI正常范围内。A和男友共同居住，二人近期都在家中远程办公。你将给A提供怎样的诊疗建议？

①在与COVID-19患者接触后第5天接受PCR或快速抗原检测，如果检测结果阴性且无症状，则无需隔离。

②尽快完成快速抗原检测，如果是阴性的，则不需要采取额外措施。

③只有在出现了症状时再完成快速抗原检测，否则不需要采取额外措施。

④只有在出现了症状时再完成PCR检测，否则无需采取额外措施。

⑤线下就诊并接受进一步评估。

Dr. Megan L. Ranney对这一临床场景进行了解析。对于COVID-19的密切接触者，首先需要判断其是否完成了完整的疫苗接种或是否在过去的90天内确诊过COVID-19。如果答案为否，则密接者需要完成至少5天的居家隔离，在暴露后的第5天左右接受PCR或快速抗原检测，根据检测结果确定后续诊疗方案。如果答案为是，则密接者的感染风险大幅度下降，根据美国CDC的指南，他们无需居家隔离，但需要自我监测是否有症状产生，并在暴露后的第5天左右接受PCR或快速抗原检测。因此，结合美国CDC指南，Dr. Ranney认为本场景应该选择选项①。此外，考虑到A和其共同居住者均较为年轻且基础健康状况良好，如果A没有症状，他们在家中时无需佩戴口罩。

临床场景2

患者B，是一位37岁的男性，他是一位医护工作者，今天早上进行的SARS-CoV-2快速抗原检测结果为阳性，B计划于今天下午拜访一位亲戚，这位亲戚是一个肾移植术后患者，且正在服用免疫抑制药物。B已经完成了加强针疫苗的接种，且现在没有症状。B平素身体状况良好，幼年曾被诊断为哮喘，但从18岁左右起就无需使用药物控制哮喘。你将给B提供怎样的诊疗建议？

①只要没有症状且佩戴口罩，B可以拜访他的亲戚，并且明天可以正常工作。

②尽快完成PCR检测，因为快速抗原检测可能有假阳性。

③在检测结果变成阴性之后再去拜访亲戚，但明天可以正常工作。

④在检测结果变成阴性之后再去拜访亲戚；只要一直没有症状，隔离5天后可以返回工作，即使没有复测PCR或抗原。

⑤在快速核酸检测结果变成阴性之后再去拜访亲戚；只要一直没有症状，隔离5天后、复测阴性可以返回工作。

Dr. Paul E. Sax对这一临床场景进行了解析。美国CDC的指南中并未提及SARS-CoV-2阳性人群在达到要求的隔离时长后、返回工作之前需要复查PCR或快速抗原检测，这可能是考虑到了检测资源的有限性。但是，此临床场景有两个需要注意的点，一是患者B是一位医护工作者，二是患者B将要拜访的亲戚是正在接受免疫抑制治疗的肾移植患者，所以Dr. Sax建议患者B在确保PCR或快速抗原检测阴性后再复工以及拜访亲戚。此外，美国CDC对SARS-CoV-2阳性人群建议的居家隔离期是5天，Dr. Sax认为，如果有能力在第5天复查PCR或快速抗原检测，当结果是阳性时，需要继续居家隔离，因为阳性的检测结果意味着患者很可能仍具有传染性。因此，Dr. Sax个人建议本场景选择选项⑤，但根据CDC的指南，则应选择选项④。

临床场景3

患者C，是一位66岁的男性，在一次室内家庭聚会后出现了寒颤、咽痛、干咳的症状，除了两个5岁以下的儿童外，所有聚会参与者都完成了加强针的接种。C在2021年3月接种了第一针Moderna疫苗，因为接种后的不适感，C没有完成后续疫苗的接种。C合并2型糖尿病、肥胖。你将给C提供怎样的诊疗建议？

①监测症状变化，如果有呼吸困难及时急诊就诊。

②尽快完成PCR或快速抗原检测，如果是阳性则接受单克隆抗体或口服抗病毒药物治疗。

③尽快接种第二针mRNA疫苗，隔离直至症状消失。

④服用阿司匹林，次日复诊。

⑤所有参与聚会的人员均需要完成快速核酸检测。

Dr. Roy M. Gulick对这一临床场景进行了解析。本例患者有上呼吸道感染的症状以及室内聚会的流行病学史，提示COVID-19 感染的可能，需要完善PCR或快速抗原检测以确诊。患者是一位老年男性，具有基础合并症，没有完成完整的疫苗接种，因此属于重症COVID-19的高危人群。如果病原检测结果回报是阳性，他需要接受治疗。因此，Dr. Gulick认为本场景应该选择选项②。

临床场景4

患者D，是一位37岁的女性，D是一位ICU护士，现在正处于孕中期，在刚刚进行的PCR检测中发现SARS-CoV-2阳性，除了轻微咽部不适外，D没有其它症状。D在3个月前接种了Moderna疫苗的加强针。D既往体健，没有基础疾病。你将给D提供怎样的诊疗建议？

①复查PCR。

②开始paxlovid治疗。

③监测症状变化，如果出现新症状则进一步就诊。

④开始瑞德西韦治疗。

⑤开始Regeron抗体治疗。

Dr. Jason Gallagher对这一临床场景进行了解析。妊娠妇女是重症COVID-19的高危人群，但是考虑到本例患者完成了完整的疫苗接种、并且接种了加强针，所以治疗并不是必须的。因此，Dr. Gulick认为本场景应该选择选项③，而②和④亦是可能的选择。

第二部分：Q&A

Q1：PCR检测vs快速抗原检测，孰优孰劣？

目前临床上应用较为广泛的抗原检测方法包括PCR检测以及快速抗原检测这两种，两种方法各有优劣。其中，PCR检测的灵敏度更高，但这也意味着既往感染有可能会造成假阳性。快速抗原检测在无症状感染者中有较高的假阴性率，但其在有症状感染者中的灵敏度及特异度均较好；同时，抗原检测更加便捷、快速。Dr. Jason Gallagher认为，对于发现SARS-CoV-2阳性并进行了隔离的患者，在隔离期满时应使用快速抗原检测而非PCR，因为前者可以得到更为可靠的结果，而PCR具有较高的假阳性率。

Q2：PCR检测与快速抗原检测结果出现分歧，相信哪一个？

如果一个人同时进行了PCR检测以及快速抗原检测，但这两个检测的结果为一阴一阳/一阳一阴，考虑到目前缺乏SARS-CoV-2诊断的金标准，在这样的场景下仍需按照SARS-CoV-2阳性进行处理。

Q3：暴露后何时进行PCR检测/快速抗原检测？

在检测资源充足的情况下，可以选择重复进行PCR或快速抗原检测。但是，在资源有限的情况下，需要根据当地当时流行株的特性选择检测时间窗，毒株的潜伏期（incubation period）会影响暴露后检测时间窗的选择，以达到早诊断和高阳性率间的平衡。与之前的流行株相比，奥密克戎株的潜伏期较短，因此在奥密克戎占主导地位时，CDC建议在暴露后的第5天左右进行抗原检测。

Q4：接种疫苗之后是否可以通过抗体检测判断是否获得了足够的免疫能力？

抗体属于体液免疫，它只是免疫系统的一部分。免疫系统还包括固有免疫、细胞免疫等，体液免疫的水平不等于机体对SARS-CoV-2整体的免疫能力。此外，现在市面上存在的抗体检测异质性很大，缺乏统一的标准，更加降低了抗体检测的意义。

Q5：单克隆抗体、瑞德西韦、molnupiravir、paxlovid，对于门诊高危患者，该如何从这些药物中进行选择？

在每种药物都有储备的情况下，研讨会建议的药物选择顺序为：paxlovid、单克隆抗体Sotrovimab、瑞德西韦、molnupiravir，具体理由如下。

Paxlovid是一种口服小分子抗病毒药物，作用于SARS-CoV-2的主要蛋白酶（Mpro）。一方面，paxlovid临床疗效显著：II/III期临床试验（EPIC-HR）证明它的早期用药可以将门诊高危患者的住院率降低90%左右。另一方面，paxlovid目前没有观察到显著的不良反应。需要注意的是，paxlovid中有两种有效成分——nirmatrelvir和ritonavir。其中，ritonavir是CYP3A抑制剂，可能会与其他药物产生药物-药物相互作用，因此，正在使用某些药物的患者可能无法应用paxlovid治疗。不幸的是，相当一部分有paxlovid应用指征的患者都具有一些合并症，因此有基础用药，所以他们很可能因为药物-药物相互作用而失去使用paxlovid的机会。

Sotrovimab是一种对奥密克戎株有效的单克隆抗体，它的用药方案为单次静脉用药，用药便捷程度稍劣于paxlovid。它的主要问题在于，作为一个单克隆抗体，想要做到大规模生产较为困难，因此供应紧缺的问题较难解决。

瑞德西韦是一种静脉使用的抗病毒药物，需要3日疗程，它具有较好的临床疗效：一项纳入562名受试者的临床试验（PINETREE）证明其早期用药可以将门诊高危患者的住院率降低87%左右。但是考虑到它需要静脉使用3日，用药便捷性方面较差。

只有在前三种药物都无法获得时再考虑应用molnupiravir。Molnupiravir是一种RNA依赖的RNA聚合酶，考虑到其作用机制，它可能会导致致命性突变的产生，因此在安全性方面存在较大的潜在风险。同时，它的疗效低于前三种药物，3期临床研究（MOVe-OUT）表明molnupiravir可以降低30%左右的门诊高危患者住院率。

需要注意的是，上述四种药物的临床试验均是在未接种疫苗的人群中开展，并且这些临床试验多是在德尔塔（Delta）株流行期间进行。因此，这些药物在奥密克戎株占主导的今天疗效如何，在接种了疫苗的患者中的疗效如何，仍存有疑问。

Q6：门诊高危妊娠妇女该选择哪种药物？

上述四种药物均没有特异地在妊娠妇女中开展过临床试验。但是，瑞德西韦投入临床使用已经有大概一年的时间了，在这一年的时间中积累了一些在妊娠妇女中的应用经验，因此可以尝试使用瑞德西韦。Paxlovid、单克隆抗体在妊娠妇女中的用药经验较少，它们的使用需要医生和患者的共同决策。Molnupiravir不建议用于妊娠妇女，因为它可能导致致命性突变。

Q7：资源有限的情况下，哪些患者应该优先使用上述药物？

①免疫抑制人群；②>75岁且没有完成完整疫苗接种的人群；③>65岁，没有完成完整疫苗接种，且有合并症的人群。

过去两年的临床研究——无论是成功或是失败——都为我们今天的COVID-19诊疗工作做出了巨大的贡献，但是我们不能止步于此。病毒在不停地进化，而我们也需要不断地更新我们的武器库，让我们能够更加游刃有余地面对新毒株带来的新挑战。最后， 需要再次强调的是，我国与美国的COVID-19流行特点差异很大，上述四个临床情景的诊疗建议均是基于美国CDC的COVID-19指南给出，不能照搬用于我国。