距中国应急附条件批准Covid-19口服药奈玛特韦/利托那韦（nirmatrelvir / ritonavir）不到一周，《新英格兰医学杂志》（NEJM）北京时间今日凌晨在线发表其2~3期临床试验EPIC-HR结果。

在同期配发的社论中，NEJM主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden认为，尽管奈玛特韦疗效极佳，显著降低患者住院或死亡率89%，但对于相对低危的患者，其疗效并不明显。考虑到出现SARS-CoV-2抗药变异株的可能性，社论建议该药目前仅用于最可能受益的高危患者，尤其是患多种严重合并症和免疫能力缺陷患者。

中日友好医院曹彬教授在为《NEJM医学前沿》撰写的述评中也指出「在药物产能和可及性不足的时期，甄别出获益最大的患者对于分层诊疗有重要意义。

商潋瀚†，曹彬*†

牛津大学纳菲尔德人群健康系；‡中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科；‡国家呼吸医学中心；‡国家呼吸疾病临床研究中心；‡中国医学科学院呼吸病学研究院；‡首都医科大学呼吸病学系感染临床诊疗与研究中心；‡清华大学-北京大学生命科学联合中心

*通讯作者

COVID-19治疗药物主要分为抗病毒药物和免疫调节药物。从疫情早期开始，多项临床试验和meta分析证明了糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂等免疫调节药物和多种单克隆中和抗体类抗病毒药物的疗效，为COVID-19诊治提供了多种手段[1]。但是，免疫调节药物的疗效局限于重症或危重症患者群体中。单克隆中和抗体类药物虽然可用于轻/中症患者，但由于其需要静脉/皮下注射，使用场景受限（特别是对于医疗资源紧张地区）。此外，单克隆中和抗体类药物的疗效容易受到病毒S蛋白突变的影响。

小分子抗病毒药物的优势包括：（1）靶点一般比较保守，受病毒突变影响小；（2）可以开发口服剂型，给药方便，可用于多种临床场景；（3）储存运输条件要求一般较低；（4）几乎没有免疫原性，过敏风险小。

奈玛特韦（nirmatrelvir）是一种口服的主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）抑制剂，通过抑制病毒的复制发挥抗病毒作用。奈玛特韦通过CYP3A4途径代谢，与利托那韦联用可更好地维持血药浓度。EPIC-HR试验是一项研究奈玛特韦/利托那韦对高危门诊（轻/中症）COVID-19患者疗效的2/3期双盲随机对照试验。试验结果提示奈玛特韦/利托那韦可以降低高危门诊COVID-19患者的住院或死亡风险，且能加快患者病毒载量下降。

EPIC-HR试验选择的主要结局是住院或死亡风险（复合结局），这一结局是对门诊患者最重要的临床结局，研究的主要分析集为发病3天内接受治疗的患者（mITT集），同时也分析了发病5天内接受治疗的患者（mITT1、mITT2集）。EPIC-HR试验纳入的是发病5日之内、具有重症高危因素（肥胖、吸烟、高血压、糖尿病等）、未接种疫苗的门诊成人患者。因此，目前该药物已在中国、美国、英国等多个国家附条件上市/紧急授权使用，适应症均为高危门诊患者，尚未获批在无重症危险因素的门诊患者中使用。同时，在重症高危人群中，不同患者的重症风险仍有差异；特别是在药物产能和可及性不足的时期，甄别出获益最大的患者对于分层诊疗有重要意义。

EPIC-HR试验的亚组分析为奈玛特韦/利托那韦的最佳获益人群提供了线索。在亚组分析中，基线血清抗体阴性患者中两组主要结局的率差为-10.25%（95% CI，-13.28%~-7.21%]），而在基线血清抗体阳性患者中仅为-1.34%（95% CI，-2.45%~-0.23%）；65岁以上的患者中两组主要结局的率差为-13.93%（95% CI，-20.07%~-7.8%），而65岁以下的患者中为-4.35%（95% CI，-5.91%~-2.79）；有2~3个合并症的患者中两组主要结局的率差为-8.96%（95% CI，-13.59%~-4.32%），而有1个合并症的患者中为-4.76%（95% CI，-6.37%~-3.16%）。

这些结果提示，可能重症危险因素更多、发展为重症或死亡的风险更高的人群，用药获益更大。但是，由于部分亚组事件数或样本量很小，结果精确性较差，且组间并未进行相对差异的统计学比较，亚组分析的结果仅能起提示作用，最佳获益人群仍待后续研究进一步明确。

此外，抗病毒药物的作用主要体现在病毒载量高、病毒直接损伤占主导的疾病早期（轻/中症阶段），在免疫反应失调、细胞因子风暴、继发免疫损伤为主导的重症阶段疗效非常有限。因此，确诊后尽早使用抗病毒药物是治疗的关键。EPIC-HR试验中发病3日以内和5日以内使用奈玛特韦/利托那韦均可带来获益，对于发病时间更长的患者用药尚无数据支持。

值得注意的是，以mITT集为例，本研究中对照组人群的住院/死亡率为6.53%（95% CI，4.90%~8.68%），试验组人群为0.72%（95% CI，0.30%~1.73%），绝对风险差为-5.81%（95% CI，-7.78~-3.84%），相对风险降低比例为88.9%。疫苗目前仍是减少患者重症化的主要手段，在疫苗接种率高的国家和地区，对于有重症高危因素但已接种疫苗（特别是疫苗加强针）的患者，住院/死亡风险可能显著低于EPIC-HR研究的对照组。由于EPIC-HR研究没有纳入已接种疫苗的患者，这些人群的实际获益如何仍需进一步研究评估。另一项正在进行的奈玛特韦/利托那韦疗效研究——EPIC-SR（standard risk，标准风险）试验——纳入了已接种疫苗的人群，研究完成后可提供相关证据。

SARS-CoV-2突变株对疗效的影响也是值得关注的问题。由于SARS-CoV-2的突变株主要为S蛋白突变，这可能显著影响基于S蛋白设计的疫苗和单克隆中和抗体类药物的疗效。奈玛特韦的靶点Mpro是病毒复制的必需酶，理论上其疗效受病毒突变影响小。目前体外研究和动物实验的数据提示奈玛特韦对omicron突变株仍保持抗病毒活性[2-4]，后续可开展临床研究验证其疗效。

安全性方面，EPIC-HR试验中试验组和对照组的总不良事件发生率大致相同，没有表现出显著的短期安全性问题。试验中体现的药物不良反应主要为味觉障碍（5.6% vs. 0.3%）和腹泻（3.1% vs. 1.6%）。此外，由于多种药物通过CYP3A4途径代谢，临床使用奈玛特韦/利托那韦前需要根据患者合并用药情况评估药物相互作用风险。作为新药，奈玛特韦/利托那韦的上市后安全性监测至关重要，未来需要真实世界的用药数据进一步明确其安全性。

综上所述，EPIC-HR试验对奈玛特韦/利托那韦治疗发病5天以内高危门诊患者的有效性和安全性提供了初步的临床证据。未来研究的重点包括：奈玛特韦/利托那韦对于低危门诊患者及特殊人群（儿童、孕妇等）的疗效和安全性，暴露后预防用药的效果以及上市后安全性监测。此外，抗病毒药物联合使用可能增强疗效并降低病毒耐药风险，奈玛特韦/利托那韦与其他口服抗病毒药物（如molnupinavir）联合用药治疗COVID-19也是未来探索的方向之一。

口服奈玛特韦治疗高危非住院COVID-19成人患者

Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19

Hammond J, Leister‑Tebbe H, Gardner A, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2118542

摘要

背景

奈玛特韦（nirmatrelvir）是SARS-CoV-2主蛋白酶（main protease）的口服抑制剂，在体外对泛人类冠状病毒具有强效活性。

方法

我们开展了一项2~3期双盲、随机、对照试验，本试验纳入有症状，未接种疫苗，非住院且进展为重症COVID-19风险高的成人患者，并以1:1比例将他们随机分配接受300 mg奈玛特韦联合100 mg利托那韦（药代动力学增强剂）或接受安慰剂，每12小时给药一次，持续5天。本试验评估了截至第28日的COVID-19相关住院或全因死亡、病毒载量和安全性。

结果

共计2246例患者接受了随机分组；1120例患者接受了奈玛特韦-利托那韦（奈玛特韦组），1126例患者接受了安慰剂（安慰剂组）。在包含1361例患者的计划的期中分析中，截至第28日，奈玛特韦组的COVID-19住院或死亡发生率比安慰剂组低6.32个百分点（95%置信区间[CI]，-9.04~-3.59；P<0.001；相对危险度降幅，89.1%）；奈玛特韦组的发生率为0.77%（389例患者中的3例），无患者死亡，而安慰剂组的发生率为7.01%（385例患者中的27例），7例患者死亡。疗效在包含2246例患者的最终分析中得以维持，两组的差异为-5.81个百分点（95% CI，-7.78~-3.84；P<0.0001；相对危险度降幅，88.9%）。全部13例死亡均发生于安慰剂组。治疗第5日出现与使用奈玛特韦-利托那韦相关的病毒载量下降，在症状出现后3日内开始治疗的情况下，校正后的平均差异为-0.868 log10 copies/mL。两组在治疗期间出现的不良事件发生率相似（任何不良事件，奈玛特韦-利托那韦组22.6% vs. 安慰剂组23.9%；严重不良事件，1.6% vs. 6.6%；导致药物或安慰剂停药的不良事件，2.1% vs. 4.2%）。奈玛特韦–利托那韦组的味觉障碍（5.6% vs. 0.3%）和腹泻（3.1% vs. 1.6%）发生率高于安慰剂组。

结论

与应用安慰剂相比，应用奈玛特韦–利托那韦治疗有症状COVID-19使进展为重症COVID-19的风险降低了89%，且无明显安全性问题。（由辉瑞公司资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04960202。）

参考文献 

1. Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19 [Update 7]. BMJ 2020;370:m3379.

2. Abdelnabi R, Foo CS, Jochmans D, et al. The oral protease inhibitor (PF-07321332) protects Syrian hamsters against infection with SARS-CoV-2 variants of concern. Nat Commun 2022;13:719.

3. Li P, Wang Y, Lavrijsen M, et al. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Res 2022 Jan 20. (Epub ahead of print).

4. Rai DK, Yurgelonis I, McMonagle P, et al. Nirmatrelvir, an orally active Mpro inhibitor, is a potent inhibitor of SARS-CoV-2 Variants of Concern. bioRxiv 2022:2022.01.17.476644.

专家介绍 曹彬

主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者，国家杰出青年科学基金获得者。现任中日友好医院副院长，呼吸中心副主任（常务），呼吸与危重症医学科主任兼二部主任。中国医学科院呼吸病学研究院常务副院长。中华医学会呼吸病学分会副主任委员。国际流感和其他呼吸道病毒感染－抗病毒工作组成员。任多种期刊编委或主编，包括《NEJM医学前沿》编委，Clinical Respiratory Journal副主编，《中华医学杂志》通讯编委等。曾获吴杨奖、树兰医学青年奖等。精于各类呼吸道感染的诊治。参与或主持编写多部国际国内指南和专家共识，如《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》和《人感染 H7N9 禽流感诊治方案（2017年第一版）》。

本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」；原链接戳：辉瑞新冠口服药临床试验发表，NEJM主编为何建议审慎用药|曹彬点评

本文完

排版：Jerry