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9月10日，国际顶级医学期刊《JAMA Internal Medicine》在线发表了钟南山院士团队牵头的人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗伴有淋巴细胞缺乏新冠肺炎患者的多中心、随机对照临床试验结果。
【图1】研究论文首页截图
研究背景与方案
80%以上的新冠肺炎患者均存在淋巴细胞低下，而淋巴细胞低下往往提示病情严重，预后差。rhG-CSF已经在临床上广泛应用，但鲜有研究明确其对于治疗伴有淋巴细胞计数明显下降新冠患者的有效性和安全性。为此，钟南山院士率领团队在全国定点收治新冠肺炎的3家医院展开rhG-CSF，共收集了符合研究方案的200例病例。入选患者为无基础病（排除对rhG-CSF疗效评价的影响），相对年轻（年龄中位数45岁）、淋巴细胞低的新冠肺炎患者，随机分为治疗组（在入组第0、1、2天进行注射）和对照组（常规治疗组），参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案，治疗组治疗方案为：常规治疗+ rhG-CSF，观察21天。
本项临床试验有哪些重要发现？
两组虽然在临床改善时间上无显著差异（12天 vs. 13天），但rhG-CSF治疗组患者出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、休克等危重症的比例显著低于对照组（2% vs. 15%）。此外，rhG-CSF治疗组患者死亡率也显著低于对照组（2% vs. 10%）。
在rhG-CSF治疗的第5天，治疗组患者的淋巴细胞水平显著恢复（治疗组1050/μL vs 对照组620/μL）。两组不良事件发生率相近（治疗组14.5% vs 对照组21%）；rhG-CSF治疗组中89%的患者出现中性粒细胞显著升高，但没有任何一例患者出现因白细胞计数明显增高引起的实体器官梗死。
在敏感性分析（2例患者没有接受rhG-CSF治疗）中，rhG-CSF治疗组的临床改善时间较对照组明显缩短。此外，在治疗前淋巴细胞计数在400个/μm3或以下的患者其临床获益更为明显（临床改善时间显著缩短、淋巴细胞计数增加更为显著、第21天病死率明显更低）。
【图2】在意向治疗集中rhG-CSF治疗组的临床改善时间与对照组相比较尚未达到统计学差异
【图3】亚组分析提示基线淋巴细胞计数为400个/μm3的rhG-CSF治疗组患者症状恢复时间显著较对照组缩短
【图4】两组随治疗时间的推移外周血淋巴细胞、CD8+细胞以及NK细胞计数的动态变化
【表1】在治疗第21天rhG-CSF组的病死率显著低于对照组
本研究发现有何临床价值？
淋巴细胞计数下降是新冠肺炎患者的常见实验室异常，但是淋巴细胞计数持续下降或者明显下降的患者其临床预后不良，但既往临床上缺乏有效的治疗手段。本研究首次发现rhG-CSF能显著提升新冠肺炎患者淋巴细胞水平，同时能降低死亡率和危重症化的比例。
本研究明确了rhG-CSF作为针对无基础病、淋巴细胞明显降低的新冠肺炎患者的治疗手段，将有助于降低患者的病死率和预防疾病恶化，为国际上新冠肺炎的治疗提供新的方法。
研究团队
程璘令1,2#，关伟杰1# ，段重阳3#，张挪富1，雷春亮2，胡豫4，陈爱兰5，李时悦1,2，卓超1，邓西龙2，程范军4，高勇4，张健恒1,5，谢佳星 1,5，彭红1,5，李颖贤1,5，吴晓雄4，刘文4，彭慧2，汪健2，肖光明2，陈平雁3，王春燕6，杨子峰1，赵金存1，钟南山1
1. 呼吸疾病国家重点实验室，呼吸疾病国家临床研究中心，广州呼吸健康研究院，广州医科大学附属第一医院，广州医科大学
2. 广州市第八人民医院，广州医科大学
3. 器官衰竭国家重点实验室，国家肾脏病临床医学研究中心，公共卫生学院生物统计学系，南方医科大学
4. 华中科技大学同济医学院
5. 武汉汉口医院
6. 广州医科大学附属第一医院血液科
主要研究人员简介
钟南山
中国工程院院士，教授，博士生导师。长期从事呼吸内科的医疗、教学、科研工作。重点开展哮喘，慢阻肺疾病，呼吸衰竭和呼吸系统常见疾病的规范化诊疗、疑难病、少见病和呼吸危重症监护与救治等方面的研究，并首次提出了隐匿型哮喘的理念。作为首批国家级有突出贡献专家，并先后担任中华医学会呼吸分会主任委员，联合国世界卫生组织吸烟与健康医学顾问，国际胸科学会特别会员，亚太地区执委会理事等职。在国内外医学杂志发表论文150余篇，其中国外发表论文被SCI引用81次，主编了《英中日图解医学辞典》《Asthma》《现代呼吸病进展》《解读急性传染性非典型肺炎预防与对策》《传染性非典型肺炎临床诊断与治疗》。
程璘令
广州呼吸健康研究院教授、主任医师。中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；中华预防感染防控分会青委会副主委；中国医师协会呼吸分会感染学组委员；中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员；中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员；中国药理学会化疗药理学专业委员；广东省医师协会呼吸科医师分会慢性气道疾病专业组委员；美国国立健康研究院（NIH）医学博士后；美国胸科协会（ATS）会员；荣获2012年广东省科学技术奖励二等奖。主要研究方向为肺部感染、支气管扩张、结节病等呼吸内科常见病及少见病的诊治具有较深的造诣。近6年作为通讯、第一、共同第一作者在JAMA Internal Medicine、Chest、FRBM、PLoS Pathogens、中华结核和呼吸、中华医学等国内外著名杂志上发表多篇论文。主持多项全国多中心临床试验，国自然面上基金，广东省自然基金项目，参与国家科技部重大专项项目等研究。
关伟杰
广州医科大学副研究员，博士生导师，青年珠江学者，广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室主要研究者；近6年作为通讯、第一、共同第一作者在New England Journal of Medicine、The Lancet、Lancet Respiratory Medicine、Lancet Oncology、JAMA Internal Medicine等杂志上发表近90篇SCI文章，影响因子>400；主持两项全国多中心临床试验，国自然面上基金，一项国家科技部新药创制重大专项项目，担任世界卫生组织全球多国协作重大课题的子课题负责人；获2016年中华医学会呼吸分会高影响力论文奖；获2018年European Respiratory Journal最佳同行评审奖；担任European Respiratory Journal编委、Frontiers in Cell and Developmental Biology客座副主编、ERJ Open Research副主编；担任中国支气管扩张临床诊治与研究联盟的副主席，2020年第四届全球支扩与非结核分枝杆菌大会组委会委员、2019年欧洲呼吸学会支扩分型壁报专栏大会主席；担任The Lancet、Lancet Respiratory Medicine、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、Thorax、Allergy等杂志的审稿人。
段重阳
南方医科大学公共卫生学院生物统计学系教师，美国乔治城大学访问学者；在JAMA Oncology、JAMA Internal Medicine、Theranostics、Statistical Methods in Medical Research等杂志上发表近60篇SCI文章；目前主持国家自然科学基金青年项目一项，中国博士后科学基金项目一项，以及广东省自然科学基金项目一项。
张挪富
广州医科大学附属第一医院副院长、教授、主任医师 、博士生导师；广州呼吸健康研究院临床部副主任，呼三区主任。中华医学会呼吸分会睡眠呼吸学组副组长，中国医师协会呼吸分会肺血管病工作委员委员，广东省医学会呼吸分会睡眠呼吸学组副组长，广东省医师协会睡眠医学专业医师分会主任委员，广东省肺栓塞和深静脉血栓防治联盟主席，中央保健会诊专家，广东省干部保健专家。从事呼吸系统常见病，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺血管疾病、慢性咳嗽、肺部感染性疾病、急慢性呼吸衰竭等的研究，重点进行鼾症和睡眠呼吸暂停的研究。承担广东省自然科学基金，广东省科技厅和广州市科技厅产学研重点科研项目多项，在国内外杂志发表论文近100多篇，SCI 20余篇。2020年荣获国务院特殊津贴专家、中国医师奖、广东省劳动模范，支援武汉抗疫68天，广东医疗队荣获 全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进集体，被武汉协和西院授予个人“卓越贡献奖”。