马赛替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，主要针对c-kit，同时对PDGFRα/β、Lck、Lyn、FGFR3、FAK、Fyn均有抑制作用，能够抑制肥大细胞增殖和脱颗粒。马赛替尼是动物医学领域第一个被批准用于治疗犬肥大细胞瘤的药物。随后，研究者完成了多项评估马赛替尼疗效的研究，涉及肿瘤、炎症性疾病和神经系统疾病，揭示了马赛替尼对多种疾病的潜在治疗效果。最近，研究发现马赛替尼具有良好的抗病毒作用，经过6天治疗，能使感染新型冠状病毒小鼠的病毒载量减少超过99%，为治疗新冠肺炎提供希望。现将马赛替尼的作用机制及在动物医学、临床医学领域的研究进展综述如下。

一、马赛替尼概述

1、马赛替尼的作用机制

马赛替尼(AB1010)是一种由AB Science公司开发的新型高效、选择性强的口服苯氨基噻唑型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对干细胞因子受体（c-kit）、血小板衍生生长因子受体α/β(PDGFRα/β)，同时对淋巴细胞特异性激酶(Lck)、Lck/Yes相关蛋白(Lyn)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、粘着斑激酶(FAK)和Fyn有较弱抑制作用[1]。Ⅲ期临床试验显示，马赛替尼能有效治疗犬肥大细胞瘤[2, 3]，随后，马赛替尼被欧洲药品管理局及美国食品药物管理局批准用于治疗无法通过手术切除且表达突变c-kit的2、3级犬肥大细胞瘤。

c-kit是马赛替尼的主要靶点[1] ，由原癌基因c-kit编码，是受体酪氨酸激酶家族(RTK)的成员[4] 。c-kit由一个包含五个免疫球蛋白样结构域的胞外区，一个跨膜区，以及一个胞内酪氨酸激酶结构域组成，通常由干细胞因子（SCF）激活[5] 。c-kit与SCF结合后，酪氨酸激酶功能被激活，启动下游信号级联反应，调节造血干细胞、黑素细胞和生殖细胞生长分化，同时，能够刺激肥大细胞(MC)增殖和脱颗粒[6] 。

c-kit功能获得性突变导致酪氨酸激酶（TK）结构性激活，引起MC增殖并分泌大量细胞因子，是多种恶性肿瘤发生的关键原因，包括胃肠道间质瘤（GIST）、肥大细胞增生症和黑色素瘤等[7-9] ，因此c-kit是癌症治疗的可行靶点。现已证明马赛替尼是几种c-kit突变形式的有效抑制剂，且能抑制表达突变型c-kit的小鼠肿瘤生长，提高小鼠生存率[1] 。

众所周知，SCF在炎症条件下上调，因此是治疗炎症性疾病的潜在靶点[10] 。在表达人野生型c-kit的Ba/F3细胞中，马赛替尼呈剂量依赖性地抑制SCF诱导的细胞增殖，半数抑制浓度（IC50）为150±80nM，提示马赛替尼能够影响SCF对生物学功能的调控[1] 。同时，研究者也证明了马赛替尼能够抑制人肥大细胞脱颗粒和骨髓肥大细胞迁移，均预示马赛替尼对炎症性疾病具有潜在疗效[1] 。

2、马赛替尼与伊马替尼对比

伊马替尼是第一个被批准用于临床的TKI，非选择性抑制c-kit，同时能够靶向PDGFRα/β、BCR/ABL、集落刺激因子1R（CSF-1R）和脾酪氨酸激酶(SyK)，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病以及c-kit阳性的胃肠道间质瘤[11]，但具有显著心脏毒性[12]。相比之下，马赛替尼不针对心脏毒性可能相关的激酶，如SRC、ABL、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)，因此其心脏毒性风险低于伊马替尼。此外，马赛替尼在细菌回复突变试验中没有致突变性，也不会引起人淋巴细胞染色体畸变[1]。研究结果显示马赛替尼对重组人野生型c-kit的IC50为200±40nM，而伊马替尼为470±120nM，数量是其两倍多，证明马赛替尼在体外对c-kit具有比伊马替尼更强的活性[1]。此外，相比于其他TKI，马赛替尼对多种其他酪氨酸和丝/苏氨酸激酶无活性，因此，马赛替尼可能是c-kit最特异的抑制剂，比其他TKI具有更好的安全性。

二、马赛替尼在动物医学中的应用进展

犬类是研究马赛替尼在人体中活性的有效模型[2, 13, 14]。与人肥大细胞瘤（MCT）相比，犬MCT很常见，是研究肥大细胞疾病的独特自发模型。研究表明，许多犬MCT是由c-kit突变驱动[14]，同时c-kit突变可能预示肿瘤组织学分级较高且预后较差[15]。研究者曾进行一项III期临床试验，分别给予202只无法通过手术切除或不伴转移的复发性2、3级MCT犬马赛替尼(12.5mg/kg/d)或安慰剂。尽管与安慰剂组相比，马赛替尼组完全缓解率（P=0.378）和部分缓解率（P=0.305）无统计学差异，但马赛替尼显著延长疾病进展时间（TTP）至118天，而安慰剂组为75天（P=0.038）[2]。随后，对同一组犬进行的随访分析发现，与安慰剂相比，马赛替尼显著提高12（P=0.024）和24个月（P=0.040）生存率，同时延长总生存期（OS）至617天（对照组为322天），以上结果进一步证实马赛替尼能够显著改善犬MCT预后[3]。SMRKOVSKI O A等人[16]纳入26只在田纳西州大学兽医中心接受马赛替尼治疗的MCT犬，结果显示总体缓解率为50%。马赛替尼作为一线治疗时缓解率为57%，但作为挽救治疗选择时，疗效只有25%（P=0.07），提示马赛替尼对于初治和难治性犬疗效不同。尽管先前的研究没有比较马赛替尼对不同治疗组的疗效差异，但已表明在初治组内，马赛替尼显著延长TTP，而在药物难治组，只有当肿瘤表达c-kit突变时马赛替尼才能改善TTP[2]，提示化疗暴露可能诱导耐药性而限制马赛替尼疗效，但某个亚群（某种c-kit的突变形式）在对化疗耐药后仍然对马赛替尼敏感。GRANT J等人的研究[17]中32例犬（82.1%）经手术、放疗和/或化疗，其中，马赛替尼初治犬缓解率为71.4%，而已接受其他治疗的亚群经马赛替尼治疗后缓解率为84.0%，虽与HAHN K A等人[2]结果不同，但都反应了某些化疗耐药犬仍对马赛替尼敏感。

此外，体外试验表明马赛替尼对犬淋巴细胞白血病细胞[18] 、犬血管肉瘤（HSA)细胞[19] 、犬骨肉瘤(OSA)细胞[20] 和猫注射部位肉瘤(FISS)细胞[21] 具有直接抗增殖或促凋亡活性。随后，HOLTERMANN N等人[22] 证实马赛替尼能有效治疗犬嗜上皮性淋巴瘤(CETL)，肿瘤缓解率达70%，与化疗效果相当，另有一项FISS患者的病例报告提示马赛替尼对FISS的治疗益处[23] 。然而，GIULIANO A等人对17只Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤犬进行的前瞻性临床试验结果显示，2只犬出现部分缓解（PR），7只犬病情稳定(SD)，8只犬肿瘤进展(PD)[24] 。因此，马赛替尼可能不是治疗晚期黑色素瘤的合适单药选择。以上研究证实马赛替尼对于动物肿瘤，特别是犬MCT具有潜在疗效，但对于某些肿瘤类型，如黑色素瘤的具体疗效还需要进一步的试验验证。

犬特应性皮炎（CAD）是马赛替尼第一个非肿瘤领域的动物医学应用。越来越多的证据表明MC参与CAD发病[25, 26] ，这些细胞释放大量炎症介质，形成多种临床表现，因此抑制MC能够有效治疗CAD。马赛替尼治疗CAD的非对照先导性研究提供了积极结果[25] 。随后，研究者进行了一项多中心的Ⅲ期实验，分别给予CAD犬马赛替尼12.5mg/kg/d(n=202)及安慰剂(n=104)治疗12周。结果表明口服马赛替尼可以显著减轻CAD犬的瘙痒症状，随访至12周时，马赛替尼组141条犬中有86条(61.0%)达主要终点，即CAD范围和严重性指数（CADESI-02）下降≥50%，而对照组76条犬中仅27条(35.5%)达主要终点，差异有统计学意义(P<0.001)。此外，马赛替尼的作用机制与现有疗法不同，对于环孢素、皮质类固醇耐药犬（约占总数60%)，马赛替尼组和对照组CADESI-02缓解率分别为60%和31%(P=0.004)，因此，马赛替尼可能为某亚群犬提供最佳治疗方案[27] 。

三、马赛替尼在临床医学中的应用进展

1、马赛替尼与肿瘤

基于治疗犬MCT的良好结果，马赛替尼正被研究用于治疗多种不同类型的肿瘤。在一项针对肿瘤患者所开展的I期研究中，伊马替尼耐药的GIST患者（17例)和伊马替尼不耐受的GIST患者(2例)分别有5例（29.4%）和2例（100%）临床受益，达到部分缓解或疾病稳定，此研究结果为GIST提供治疗新思路[28]。随后，一项纳入30名晚期或转移GIST患者的II期研究同样提示马赛替尼对GIST具有良好疗效[29]。在另一项Ⅱ期研究中，伊马替尼耐药或不耐受的晚期GIST患者随机接受马赛替尼（12mg/kg/d，n=23）或舒尼替尼（50mg/d，n=21）治疗。随访数据显示马赛替尼组与舒尼替尼组的中位OS分别为29.8个月和17.4个月，风险比(HR)为0.40(0.16-0.96)，证明马赛替尼与标准二线治疗舒尼替尼相比，可能具有更好的临床疗效[30]。另有一项纳入GIST患者的回顾性研究中21例(46%)接受马赛替尼作为一线治疗，当肿瘤进展改用伊马替尼，这些患者第二次复发时间（TT2R）中位数为48.7个月，长于一线应用伊马替尼所观察到的约30个月的无进展生存期，进一步表明马赛替尼对GIST的潜在疗效[31]。此外，评估马赛替尼对伊马替尼耐药的晚期GIST患者疗效的Ⅲ期试验已经完成，但结果暂未公布（NCT01694277）。

肥大细胞增生症和黑色素瘤与c-kit突变有关[8, 9] 。尽管马赛替尼对肥大细胞增生症的主要突变类型c-kit D816V基本无效[1] ，但在25名皮肤或系统性肥大细胞增生症患者中进行的Ⅱ期研究证明马赛替尼能显著且长久的改善患者症状[32] 。另有一项III期研究评估了马赛替尼对具有严重症状的惰性或冒烟型系统性肥大细胞增生症患者的疗效。研究期间，患者被随机给予马赛替尼(n=71)或安慰剂(n=64)。主要终点定义为至少一种严重症状(瘙痒、潮红、抑郁或乏力)在8-24周内累计较基线改善75%。24周时，马赛替尼组累计缓解率为18.7%，而安慰剂组为7.4%（差值11.3%，OR=3.6(1.2–10.8)，p=0·0076）[33] ，证明马赛替尼或许能够有效治疗肥大细胞增生症。此外，GEORGIN-LAVIALLE S等人[34] 曾报告一例马赛替尼成功治疗肥大细胞白血病的病例。此患者不存在D816V突变而具有c-kit外显子9突变dup(501-502)，经马赛替尼治疗3个月，患者临床症状改善，外周循环中MC明显减少，血清组胺和类胰蛋白酶水平降至接近正常值，提示马赛替尼对肥大细胞增生症具有潜在治疗效果以及该治疗作用可能与c-kit突变形式无关。2015年，PROSVICOVA J等人[35] 报道了一名原发性食管黑色素瘤伴多器官（包括脑）转移的患者。该患者携带c-kit外显子11突变，通过口服马赛替尼，吞咽困难的症状在1周内消失，治疗1月后，全身多处转移灶，包括脑转移灶的数目减少，体积缩小。尽管2月后患者脑部病变进展，马赛替尼被停用，但也证实马赛替尼对晚期黑色素瘤具有潜在治疗益处。

马赛替尼治疗胰腺癌的有效性也已被评估。在两种吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系（Mia Paca2、Panc1）中，马赛替尼能增强细胞对吉西他滨的敏感性。同时，在人胰腺癌Nog-SCID小鼠模型中，尽管没有统计学意义(p>0.05)，但与单独使用吉西他滨相比，联合疗法能缩小肿瘤体积[36] 。一项Ⅱ期研究进一步证实马赛替尼对胰腺癌的有效性，22名胰腺癌患者接受马赛替尼(9mg/kg/d)联合吉西他滨治疗后中位TTP为6.4(2.7-11.7)个月[37] 。随后，研究者在一项Ⅲ期研究中评估了马赛替尼（n=175）或安慰剂（n=178）联合吉西他滨治疗胰腺癌的疗效，尽管两组OS分别为7.7和7.0个月（HR=0.89(0.70-1.13)，p=0.695)，未能显示统计学差异，但研究确定了单药吉西他滨治疗OS明显较小而联合用药后OS明显改善的患者亚群，提出了两个非常重要的预后预测因素，包括酰基辅酶A氧化酶-1(ACOX1)过度表达和基线疼痛（疼痛评分量表（VAS）>20mm），因此马赛替尼可能对某些患者亚群有效，需要进行验证性研究以支持联合用药并确定疗效人群[38] 。

此外，一些研究报告了马赛替尼与细胞毒性化疗药物联合使用的临床疗效，联合疗法的机制可能包括逆转耐药和化疗增敏。肿瘤耐药的常见媒介是一类跨膜蛋白，称为ATP结合盒(ABC)转运蛋白，包括P-糖蛋白(Pgp，ABCB1)，ABC转运蛋白亚家族C成员10(ABCC10，MRP7)和ABC转运蛋白亚家族G成员2(ABCG2，BCRP)等[18, 39, 40] 。当它们过度表达，会引起药物外排增加而导致耐药。体外试验证实，马赛替尼通过抑制以上转运蛋白活性，减少药物外排从而逆转耐药。另有临床前研究表明，马赛替尼可以增强胰腺癌细胞系对吉西他滨的敏感性[36] 。同时，马赛替尼已被证明是多种犬肿瘤细胞系的化疗增敏剂[41, 42] 。因此，马赛替尼与细胞毒性化疗药物的联合应用可能有益于某些肿瘤治疗，需要在临床试验中进一步验证。

2、马赛替尼与炎症性疾病

马赛替尼已在动物医学领域显示出对CAD的积极疗效，研究者认为它可能对人类炎症性疾病有类似的治疗作用。TEBIB J等人[43]首次在非肿瘤领域对马赛替尼进行评估，开展了一项非对照Ⅱa期试验。43名难治性类风湿性关节炎（RA）患者口服马赛替尼12周后，症状缓解，且这种改善在整个延长期(>84周)可持续。此外，HUMBERT M等人[44]针对44例重症哮喘患者所进行的安慰剂对照的Ⅱ期研究显示，尽管马赛替尼不能减少皮质类固醇的使用，但能够显著缓解哮喘症状，减少哮喘恶化。同时，猫哮喘模型证明马赛替尼能够减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞和总蛋白数目，有效改善气道炎症[45]。目前，研究者已完成一项评估马赛替尼联合甲氨蝶呤治疗RA有效性和安全性的Ⅱ期临床试验（NCT00913432）和两项比较马赛替尼与安慰剂治疗重度难治性哮喘疗效的Ⅲ期试验（NCT03771040，NCT01449162），但以上研究结果暂未公布。

3、马赛替尼与神经系统疾病

近年来，研究表明马赛替尼对多种神经系统疾病也具有潜在疗效。临床前研究已证实，马赛替尼对大鼠缺血性脑卒中具有神经保护作用，能减少脑缺血面积和神经功能丧失[46]。此外，马赛替尼能够抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）SOD1G93A突变大鼠模型小胶质细胞增生和异常胶质细胞出现，从而控制神经炎症[47]。同样，马赛替尼能够改善APPPS1dE9转基因小鼠阿尔茨海默症（AD）模型的认知异常，出现突触保护[48]。

临床研究为马赛替尼治疗神经系统疾病进一步提供佐证。MORA J S等人[49] 给予394名ALS患者(1：1：1)利鲁唑(100mg/d)加安慰剂或马赛替尼(4.5或3.0mg/kg/d)治疗。在正常进展队列（ALS功能评定量表-修订版（ALSFRS-R）从发病到基线的进展率<1.1分/月的患者人群)，马赛替尼4.5mg/kg/d治疗组(99例)相比于安慰剂组(102例)具有显著获益，两组ALSFRS-R下降值差异为3.4(0.65-6.13)，P=0.016。此外，次要终点包括生活质量、呼吸功能和ALSFRS-R恶化或死亡发生时间也出现显著改善，证明马赛替尼4.5mg/kg/d对ALS患者具有较好疗效。PIETTE F等人[50] 在轻中度AD患者中进行了一项为期24周的Ⅱ期研究，证实马赛替尼作为辅助治疗可减缓AD患者认知能力下降。研究中患者被随机分配马赛替尼(n=26，3或6mg/kg/d)或安慰剂(n=8)作为胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚的辅助治疗。结果表明马赛替尼辅助治疗组的认知减退率明显低于安慰剂组(6%比50%，P=0.046)。此外，患者接受马赛替尼治疗后，AD日常生活活动量表(ADCS-ADL)和简易精神状态检查表得分有所改善。VERMERSCH P等人[51] 进行了一项评估马赛替尼治疗原发进展型多发性硬化症(PPMS)或无复发继发进展型多发性硬化症(rfSPMS)安全性和临床益处的先导试验。35名患者随机接受马赛替尼3-6mg/kg/d（n=27）或安慰剂（n=8）治疗至少12月。马赛替尼组多发性硬化症功能综合评分(MSFC)相对基线有所改善，而安慰剂组MSFC恶化，第12个月分别为+103%±189和-60%±190，尽管没有统计学意义，但表明马赛替尼对PPMS和rfSPMS有治疗作用。此外，一项病例报告表明，在血脑屏障(BBB)被颅内转移破坏的情况下，马赛替尼能在中枢神经系统蓄积，发挥直接抑制作用，这为颅内肿瘤治疗提供新思路[35] 。目前研究显示了马赛替尼治疗神经系统疾病的积极结果，一项评估其对ALS患者疗效的研究正在进行（NCT03127267），在AD患者(NCT01872598)和PPMS、rfSPMS患者(NCT01433497)中进行的研究已经完成但尚未报告结果。

四、马赛替尼的抗病毒作用

1、冠状病毒基因结构的一般特点

新型冠状病毒（SARS‑CoV‑2）是冠状病毒科（Coronaviridae），正冠状病毒亚科（Orthocoronavirinae）的成员之一。冠状病毒近年来多次在人群中爆发流行，继2003年出现的严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒（SARS‑CoV）和2012年发现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS‑CoV）后，SARS‑CoV‑2是第三种能够引起严重人类疾病的冠状病毒[52, 53]。

冠状病毒是单股正链RNA病毒，基因组长约27-32kb，由6-14个开放阅读框（open reading frame，ORF）组成，是目前已知基因组最大的RNA病毒，编码非结构蛋白（non-structural proteins, NSP），结构蛋白以及特异性辅助蛋白[53, 54] 。其中，5’端第一个ORF(ORF1a/b)约占全基因组长度的2/3，编码2个可被加工为多种NSP的多聚蛋白pp1a和pp1ab。这些多聚蛋白被病毒编码的水解酶即主要蛋白酶(3CLpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)加工成多个成熟的NSP，再以切割过程中形成的RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)为核心形成RNA复制酶-转录酶复合物(replicase-transcriptase complex, RTC)，指导病毒RNA复制和结构蛋白的转录与翻译。基因组3‘端附近1/3序列编码四种结构蛋白：分别为刺突蛋白(spike protein)、包膜蛋白(envelope protein)、膜蛋白(membrane protein)与核衣壳蛋白(nucleocapsid protein)。此外，辅助蛋白基因散在分布于结构蛋白基因之间，共同介导病毒入侵宿主细胞，参与病毒的生命周期以及全部的致病过程[55] 。

2、马赛替尼与抗SARS-CoV-2治疗

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的严峻性对药物研发提出了新挑战。通常，一种新型药物的开发需要数十年时间，而且成功率很低。因此，药物的重新定位是最有可能迅速获得有效治疗药物的方法。TOURET F等人[56]对伊马替尼抗SARS-CoV-2活性进行临床前评估。结果表明伊马替尼和马赛替尼在VeroE6细胞中具有抗病毒活性。然而，在人支气管气道上皮细胞中伊马替尼无效，此外，在小鼠体内，伊马替尼也未能抑制SARS-CoV-2的复制。同样，一项随机、双盲、安慰剂对照的研究证实伊马替尼不能减少住院COVID-19患者的机械通气时间[57]。因此，这些结果表明伊马替尼和类似的TKI可能无法作为抗病毒药物治疗COVID-19。但是，人们并没有放弃寻找有效的抗病毒药物。

DRAYMAN N等人[58] 经过筛选1900种临床药物，确定了20种能够同时抑制OC43和SARS-CoV-2感染A549细胞的药物。其中，8种能够抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶（3CLpro）的活性，最有效的是马赛替尼（IC50=2.5μM），与阳性对照3CLpro共价抑制剂GRL-0496抑制能力相似（IC50=3.8μM）。同时，结构分析表明马赛替尼能够直接与3CLpro的催化残基结合，起到竞争性抑制的作用。此外，研究者发现马赛替尼对另一种病毒蛋白酶PLpro无抑制活性。随后，研究者评估了马赛替尼作为体内抗病毒药物的有效性。研究发现马赛替尼治疗感染SARS-CoV-2的小鼠后，第6天小鼠病毒载量减少超过99%，同时炎症征象减少，显示出对生存的潜在益处。有趣的是，Luo, Y等人的研究团队所进行的高通量筛选研究也证明了马赛替尼能够有效抑制SARS-CoV-2复制[59] 。

3CLpro在冠状病毒复制过程中不可或缺[55] ，且在各种冠状病毒中具有高度保守的三维结构，为开发广谱抗冠状病毒药物提供了一个有希望的靶点。同时，尽管冠状病毒易发生变异，但3CLpro突变将导致病毒无法复制增殖，因此3CLpro高度保守，以此为靶点的药物可以降低未来病毒突变株介导的耐药性风险[60] 。小核糖核酸病毒可引起普通感冒、脑膜炎、肝炎和脊髓灰质炎等多种疾病，其3C蛋白酶与3CLpro具有广泛的结构同源性[61] 。因此，DRAYMAN N等人[58] 进一步评估了马赛替尼对小核糖核酸病毒的作用，证明马赛替尼的确能够显著抑制3C蛋白酶的活性同时有效阻断多种小核糖核酸病毒的复制。因此，马赛替尼可能是一种相对广谱的抗病毒药物，对多种冠状病毒和小核糖核酸病毒均有效。

尽管DRAYMAN N等人发现抑制OC43和SARS-CoV-2感染细胞的半数效应浓度（EC50）和抑制3CLpro的半数抑制浓度（IC50）非常接近，但并没有在低药物浓度下成功诱导并鉴定出逃逸突变体，因此目前并没有直接证据证明马赛替尼抑制病毒复制是抑制蛋白酶活性的结果。此外，猫哮喘模型证明马赛替尼能够有效改善气道炎症[45] ，即马赛替尼可能具有抗病毒和抗炎的双重活性而对COVID-19的治疗具有潜在疗效。然而，目前尚不清楚病毒感染性疾病的早期阶段是否需要抑制炎症反应，因此马赛替尼的给药时间也需进一步探究。以上研究为COVID-19的治疗提供新思路，但是目前的研究结果有限，未来应该进一步评估马赛替尼治疗COVID-19患者的疗效以及适宜的给药时间，同时尝试合成酪氨酸激酶抑制活性较低的马赛替尼类似物以有利于减少已报道的副作用。

目前，一项评价马赛替尼联合槲皮素治疗中重度COVID-19成年住院患者疗效的Ⅱ期临床试验（NCT04622865）正在招募受试者，另外，一项评价3种不同剂量马赛替尼治疗轻中度COVID-19患者抗病毒效果的Ⅱ期临床试验（NCT05047783）也即将开始。相信未来通过这些研究，马赛替尼的抗病毒效果能够进一步被阐明。

五、马赛替尼的药代动力学及安全性

目前为止，马赛替尼在人体中的药代动力学研究仍然很少。SORIA J C等人[28]对马赛替尼游离盐AB1003和代谢物AB3280进行了药代动力学分析。结果表明马赛替尼在胃肠吸收迅速，分布容积大，平均达峰时间（Tmax）为3.2h（1.7~4.7h），给药14天后平均半衰期（t1/2）为24h(18~36h)，且未见蓄积。在动物医学中，研究者发现马赛替尼在给药后约1-2小时达到峰浓度。马赛替尼在犬、鼠、猫中生物利用度和半衰期分别为80%和10-20h、70%和4-6h、60%和3-5h[62]。总体来说，与人体中类似，马赛替尼在动物中分布广泛，消除迅速，在服药24小时后仅可检测到微量。马赛替尼主要(90%)经肠道排泄，化合物原型约占排泄物的50%。在粪便和尿液中分别检测到8种和12种代谢物，粪便中主要生物活性代谢物为N-脱甲基衍生物，由肠道菌群和单羟基马赛替尼硫酸盐结合形成，尿液中主要为药物水解产生的羧酸代谢物。在人体内，马赛替尼虽不能诱导细胞色素P450，但对CYP3A4、2C9和2D6有可逆的抑制作用，IC50值分别为14μM、20μM和>30μM[13]。

马赛替尼具有很好的安全性。在一项Ⅰ期临床试验中，马赛替尼口服剂量高达1000mg/d时仍未达到最大耐受量[28] 。多项研究表明口服马赛替尼后不良反应发生率略高于安慰剂，但大多为轻度或中度[27-30, 32, 37, 43, 44, 50, 51] 。常见症状包括胃肠道症状（恶心、呕吐）、血液系统症状(贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少)、皮肤科症状（眼睑和面部水肿、皮疹）和其他（发热、黄疸、脱水、低钾血症和血栓形成），这些都与已知TKI安全性相一致，可以通过抗组胺药物或皮质类固醇来控制。一般来说，不良反应发生于治疗早期，可自发或在治疗中断时消失。经过长期治疗，患者对马赛替尼具有良好耐受性，提示可实施剂量递增方案，即初始剂量为3或4.5mg/kg/d，根据不良反应发生情况逐渐递增至目标剂量[63] 。另有研究报道了马赛替尼相关的Stevens-Johnson综合征[64] 和急性重型肝炎[65] ，因此，研究者需要警惕马赛替尼的潜在风险。总体而言，相比于其他TKI，马赛替尼长期治疗的安全性较好。

六、总结与展望

多项研究表明，马赛替尼在治疗肿瘤、炎症性疾病以及神经系统疾病中具有良好前景，更重要的是，最近发现马赛替尼在抗病毒方面具有巨大潜力。目前，COVID-19疫情呈全球扩大趋势，感染和死亡病例数目与日俱增，然而截止目前，尚无确证有效的抗病毒治疗药物，治疗手段仍然局限于非特异性的支持疗法。因此，马赛替尼在体外和动物实验中的良好抗病毒作用为治疗COVID-19提供了新思路。此外，马赛替尼对冠状病毒复制过程中不可或缺的3CLpro具有抑制作用，提示其可能成为广谱抗冠状病毒和微小核糖核酸病毒药物。因此，有必要进行进一步的研究，验证马赛替尼对COVID-19以及其他病毒感染性疾病的疗效，同时，需要更加全面地评估马赛替尼对肿瘤、炎症性疾病以及神经系统疾病的潜在效果。

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作者介绍

何迪

首都医科大学中日友好医院2021级博士研究生。

本文完

排版：Jerry