引言

患者1年余前胸部CT已有陈旧病灶，本次发病，患者以咳嗽拉开序幕，随后高热登场。入院后，胸部CT揭开了陈旧病灶的“新动态”，它们老树发新芽！是原肉芽肿性疾病复发？还是疤上添新？在经历挫折后，我们终得真章。尽管最后我们获得正确诊断，但其中历程，值得思索。

患者基本资料：老年男性患者，69岁，既往10余年石匠工作史。主因“咳嗽2周”于2024年6月14日收治于中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科。

患者于入院前2周无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，阵发性连声咳，无刺激性气味诱发，无昼夜规律性，无发热，无鼻塞、流涕、咽痛、肌肉酸痛等不适。在深圳市某医院完善胸部CT检查示双肺多发实变影及局部支气管扩张(仅见文字报告)。2024年5月27日，患者于该医院接受气管镜检查，结果显示气管及双侧支气管粘膜炎性改变，并在双上肺进行支气管肺泡灌洗术。灌洗液的结核核酸检测、X-pert检测及隐球菌荚膜抗原检测结果均为阴性。患者在门诊接受了7天的左氧氟沙星0.5g po qd抗感染治疗，并辅以止咳、化痰等对症治疗。

然而，患者的咳嗽并未改善，反而在咳嗽剧烈时出现左侧季肋区的疼痛，伴食欲减退，食量大约为平时的2/3。无胸闷、心悸、心前区压迫感以及活动后气促等。为了进一步的治疗，患者来到我院门诊，门诊医生以“咳嗽并肺部阴影查因”收入病房。

既往史：患者于1个月前出现双耳疼痛，并伴有听力减退。在深圳另一家医院的耳鼻喉科接受治疗，诊断为分泌性中耳炎，并接受了口服药物治疗（具体不详），疼痛缓解，但听力尚未恢复。患者否认糖尿病、高血压，无长期服药史。否认有吸烟、饮酒史。个人及职业史：患者曾从事石匠工作10余年，工作环境为露天。婚姻生育史及家族史无特殊。

入院查体：体温 36.6℃，脉搏 82次/分，呼吸 20次/分，血压 140/ 79mmHg，气管居中，颈部浅表淋巴结未触及。胸廓正常，胸壁浅表静脉无曲张，胸壁无压痛，肋间隙正常。两肺呼吸运动对称，活动度对称。语颤对称，无胸膜摩擦感和皮下捻发感。叩诊两肺呈清音，胸壁无叩痛，听诊两肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音、胸膜摩擦音及语言传导异常。心界无扩大，心音响，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢无浮肿。

辅助检查（入院时2024年6月14日）：

常规及生化：血常规：WBC: 9.68 ×10^9/L ， NEUT%: 84.2 % ；RBC: 4.04 ×10^9/L， Hb: 122g/L，PLT: 313×10^9/L；急诊生化八项+急诊肝功+急诊肝酶：Na: 127.03 mmol/L ，K: 4.53 mmol/L ， Cl: 89.69 mmol/L ，ALB: 38.99 g/L ， ALT: 47.38 U/L ，AST: 33.54 U/L ，CREA: 67.18 µmol/L。急诊尿液分析：BLD弱阳性(±) ，尿酮体(KET)阳性（+），尿蛋白(－)；急诊粪便常规检查+隐血试验、急性心肌损伤四项未见异常。

感染、免疫、肿瘤：CRP：181.12 mg/L;PCT：0.09 ng/ml；ESR：120 mm/h；T-SPOT：阳性；PPD皮试阴性。肿瘤指标：CEA 2.08 ng/ml，CA125 139.02U/ml，CA19-9 6.78U/ml，鳞状上皮细胞癌抗原 0.90ng/ml；肺炎支原体抗体(凝集法)、新型冠状病毒核酸检测、呼吸道六项病原体核酸检测、隐球菌荚膜抗原检测、IgE、29项过敏原IgE检测、外周血细胞形态检查、人巨细胞病毒（CMV）DNA定量(血浆)+EB病毒DNA定量(血浆)、血培养、痰培养、G实验未见异常。

耳内镜：分泌性中耳炎；双耳鼓膜切开术后。鼻内镜：鼻腔、咽喉未见明显异常。

腹部B超：肝脏、胆囊、胆管、胰腺、脾脏超声检查未见异常。

心超：心脏各房室大小内径正常。主动脉瓣轻度反流。左心收缩、舒张功能正常范围。

心电图结果：1.窦性心律；2.大致正常心电图。

入院后我们立即予以复查胸部CT，查阅影像学资料时发现，2022年12月患者因头晕在我院神经内科住院期间也做了胸部CT检查，于是我们对这2次的胸部CT进行了对比，此次胸部CT较之1年半前，左上叶瘢痕组织处见明显进展，左下叶新发实变。

图1:2022年12月26日胸部CT：左上叶、右上叶多发斑片影，左上叶病灶内可见钙化；右中叶支气管扩张；肺门及纵隔多发淋巴结肿大伴钙化。

图2:2024年6月14日胸部CT示双肺斑片状实变及渗出，病灶较之2022年12月26日有进展，左下叶出现新发斑片影，病灶及纵隔淋巴结钙化灶基本同前，右中叶支气管扩张基本同前。

患者以咳嗽为主要表现，检验结果示血象、CRP、ESR升高，胸部CT示双肺多发斑片实变影，初步考虑社区获得性肺炎，入院后予以莫西沙星抗感染，辅以退热、止咳等治疗。

患者入院次日出现发热，体温峰值达39.5℃，伴畏寒但无寒战。复查炎症指标显示CRP及PCT进行性升高，CRP最高230mg/L，PCT最高1.15ng/ml。发热症状出现后，患者开始出现活动后气促，血压和心率也跟着往上升，血压升高至188/100mmHg，心率增快至145次/分。我们立即调整抗感染方案，先后予头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、利奈唑胺等抗感染治疗。同时给予鼻导管吸氧，美托洛尔控制心率，硝酸甘油静脉泵入后续贯口服降压药物以控制血压。

患者于2024年6月17日行入院后首次气管镜检查，镜下气道未见异常，于左上叶及左下叶行支气管肺泡灌洗术。肺泡灌洗液tNGS检测结果显示：流感嗜血杆菌(序列数：1,167,849)，EB病毒(序列数：113,916)。鉴于初始治疗效果不佳，且首次检查未行活检，遂于2024年6月21日再次行气管镜检查，于左下肺新发病灶处行灌洗及活检，并于右上肺及左下肺行活检。肺泡灌洗液tNGS检测结果示：粪肠球菌(序列数：43)，EB病毒(序列数：6,056)。数日后，左下肺组织病理学检查提示：肺泡间隔纤维组织增生伴玻璃样变性及少量淋巴细胞浸润，肺泡腔内见大量组织细胞、中性粒细胞浸润及纤维素性渗出物；Masson染色示肺组织内纤维组织明显增生。肺组织TB-DNA、抗酸染色及mNGS检测结果均为阴性。

似乎，此次病理报告提示机化性肺炎，但具体病因未明。因患者仍持续发热，病理见机化物以外，尚见到多量中性粒细胞，不排除感染导致机化性肺炎可能，故暂未给予激素。为评估肺部病变进展，2024年6月27日复查胸部CT，结果显示肺部病灶较前进展，左下肺病灶出现空洞(见图3)。 

图3:2024年6月27日胸部CT+CTPA：双肺实变、渗出继续增多，左下叶见空洞形成，右中叶支气管扩张基本同前。CTPA未见异常。

这绝非一场普通的社区获得性肺炎！患者反复高热不退，肺部病灶短期内进展，对抗感染治疗效果不佳，一定是我们忽视了某些关键线索。

至此，我们重新审视患者的病史及辅助检查结果，系统梳理可能的诊断及鉴别诊断，以明确病因。

首先，患者既往有10余年石匠职业史，长期暴露于粉尘环境。1年前胸部CT显示双肺多发斑片状实变影，左上肺病灶伴钙化，纵隔淋巴结轻度增大伴钙化。但经详细影像学分析，未见随机分布或沿淋巴管走行的微结节影；病理学检查亦未发现煤尘沉积及含尘巨噬细胞聚集等特征性改变。基于上述影像学及病理学证据，可排除尘肺诊断。

患者1年前胸部CT符合陈旧性肺结核表现，近期出现咳嗽、发热，血沉升高，T-SPOT阳性，胸部CT示病灶进展伴新发，抗生素治疗无效，需警惕结核复燃。但PPD皮试阴性，三次肺泡灌洗液、肺组织TB-DNA、抗酸染色及mNGS检测均未发现结核证据，病理学检查未见巨噬细胞聚集及肉芽肿。综上，我们也可排除活动性肺结核诊断。

除结核外，真菌感染亦需重点鉴别。患者胸部CT显示右中叶支气管扩张，依据2017ERS成人非囊性纤维化性支气管扩张症指南建议，所有支气管扩张症患者在诊断起始均应排除两个疾病状态：非结核分枝杆菌和曲霉的变态反应性疾病。患者复查胸部CT提示左下肺病灶内出现空洞，影像学表现不排除侵袭性肺真菌病。患者入院后我们并没有进行抗真菌治疗，或许这是治疗效果不好的原因之一？尽管包括院外在内的3次气管镜检查的肺泡灌洗液均未检出真菌，但需注意灌洗部位（首次为双上肺，第二次为左下肺及右上肺，第三次为左下肺）均未覆盖右中叶。综合来看，我们认为右中叶气道真菌感染不能完全排除，但其他部位的侵袭性肺真菌病则可排除。

患者表现为反复高热，胸部CT显示双肺沿支气管血管束分布的多发斑片影，伴纵隔淋巴结肿大，且抗生素治疗效果不佳，需考虑支气管淋巴滤泡相关性淋巴瘤的可能。然而，经病理学检查确认，肺组织中未见肿瘤细胞浸润，故可排除淋巴瘤诊断。

根据发热伴肺部阴影的诊断思路，在感染性疾病方面，除右中叶气道真菌感染待排除外，其他感染性疾病暂不考虑。在非感染性疾病方面，结合患者病史及胸部CT表现，已排除包括嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡蛋白沉积症、结缔组织疾病相关间质性肺病及特发性肺纤维化等以气腔/肺实质或肺间质病变为主的疾病。但并不能排除血管炎的诊断。6月27日胸部CT显示双肺病灶快速进展，表现为多发实变、渗出伴空洞形成，符合血管炎典型的“三多一洞”影像学特征。阅片后于当日复查以验证是否存在ANCA相关性血管炎，结果提示较之入院时，检验结果显著异常：尿常规示红细胞(+++)，镜检红细胞+++，尿蛋白(+)；尿红细胞位相显示畸形红细胞比例达90%；肌酐101.59 μmol/L；24小时尿蛋白定量953.2 mg/24h；血管炎五项提示cANCA（1:10）阳性，抗蛋白酶3抗体强阳性(+++)。回顾病史，患者1月前已出现耳痛及听力下降，随后相继出现肺部及肾脏损害，符合韦格纳肉芽肿三联征表现，结合血清学检查结果，韦格纳肉芽肿诊断基本明确。

那么病理是否有支持信息？我们再次联系病理科医生，与病理科大夫一起阅片，发现血管壁的确存在纤维素样坏死及中性粒细胞浸润，符合血管炎病理表现(见图4)。根据2022年ACR/EULAR肉芽肿性多血管炎分类标准，患者具备以下特征：传导性或感音神经性听力损失（+1分）；cANCA（1:10）阳性及抗蛋白酶3抗体强阳性（+5分）；肺部影像显示结节、肿块或空洞（+2分），总分8分（＞5分）。结合肺、肾、耳部受累的临床表现，韦格纳肉芽肿诊断明确。

图4：肺组织病理：血管壁见纤维素样坏死以及中性粒细胞浸润。

随着诊断确立，我们迅速启动激素联合环磷酰胺的治疗方案：甲泼尼龙60mg静脉滴注每12小时(6.28-7.2)，40mg每12小时(7.3-7.7)，40mg每日一次(7.8-7.12)；7月13日起改为泼尼松15mg口服每12小时。7月9日予环磷酰胺0.6g静脉滴注一次，7月10日起加用他克莫司免疫抑制治疗。7月1日停用抗生素。鉴于气道真菌感染不能完全排除，继续予以艾沙康唑抗真菌治疗。

虽然我们获得了正确诊断，我们仍然对两次气管镜的tNGS结果进行了分析。患者的两次肺泡灌洗液tNGS检测结果均显示高序列数的EBV病毒！而血清EBV DNA阴性。患者入院后才出现发热以及胸部CT加速进展，似乎高EBV病毒肺内载量可能与疾病快速进展相关。

根据现有文献报道，肉芽肿性多血管炎（GPA，即韦格纳肉芽肿）的病因及发病机制涉及多因素相互作用，包括遗传易感性、感染因素（如金黄色葡萄球菌定植）以及环境暴露（如特定化学物质或药物接触）等。EBV作为一种常见的病原体，在感染后形成终身潜伏状态，并与多种疾病的发生和进展相关，如血液系统肿瘤以及自身免疫性疾病。研究表明，EBV感染可能与多种自身免疫性疾病的发病和病情进展相关，包括白细胞碎裂性血管炎、肉芽肿性多血管炎、川崎病、结节性多动脉炎、Duncan病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及多发性硬化症等。其潜在机制尚未完全阐明，目前提出的假说包括分子模拟机制、超抗原作用、Toll样受体（TLR）介导的细胞激活以及自身反应性T细胞的活化等。有临床病例报道显示，针对EBV感染的抗病毒以降低病毒载量的治疗可带来临床获益。基于两次气管镜病原学证据，我们认为EBV感染可能是本例患者GPA发生及进展的重要诱因，采用抗病毒以降低病毒载量，截断EBV病毒肺内激活状态所导致的炎症反应，可能是一个合理的治疗措施，所以我们启动了更昔洛韦抗病毒治疗方案。

经上述治疗后，患者临床症状显著改善，咳嗽、气促较前缓解，自6月29日起未再发热。7月8日复查胸部CT显示双肺病灶较前明显吸收(见图5)，右中叶支气管扩张范围较前缩小。右中叶支气管扩张的影像学改善进一步支持气道真菌感染的诊断。这一推测在后续随访中得到证实：患者于8月末因进食呛咳后再次出现发热入院，期间于右中叶支气管扩张处行支气管肺泡灌洗术，灌洗液tNGS检测结果显示烟曲霉（序列数：82），结合治疗前后支气管扩张可变性结果(图6)，强烈预示着患者存在气道真菌病的诊断。

图5:2024.7.08胸部CT：对比2024.6.27，患者双肺实变、渗出较前明显吸收

图6: 2024年7月8日(右)对比2024年6月27日(左)，显示右中叶支气管扩张较前改善

患者韦格纳肉芽肿累及中耳，导致听力下降，分别于6月16日及6月28日行鼓膜切开术，术中引流出大量积液，积液培养结果为阴性。经激素抗炎及免疫抑制治疗后听力较前改善，恢复至起病前的状态。

患者心率及血压较前显著下降，停用美托洛尔及降压药物后，生命体征维持稳定。尽管患者肌酐水平呈上升趋势，但在达到190μmol/L后趋于平稳，未进一步升高。

经患者病情显著改善，于2024年7月16日出院。出院后治疗方案包括：规律口服糖皮质激素及他克莫司免疫抑制治疗，辅以质子泵抑制剂护胃及钙剂补充治疗。嘱患者定期输注环磷酰胺，监测病情变化及药物不良反应。

该患者的诊断，从迷雾重重到真相大白，有许多值得我们反思的地方。

研究表明，肉芽肿性多血管炎（GPA）从发病到确诊的中位时间为60天，仅约25%的患者在30天内得以确诊。诊断时间与受累器官密切相关，相较于快速进展性肾功能不全，以上呼吸道症状起病的患者往往面临更大的诊断挑战。本例患者在我科历时近2周确诊，主要原因如下：首先，患者1年半之前胸部CT显示陈旧性病灶，此次发病在原有病灶基础上进展，这一影像学特征干扰了诊断思路，导致我们优先排查结核及淋巴瘤等疾病；其次，老年患者1月前出现耳部症状与后续症状间隔时间长，且入院时无明显血尿、蛋白尿，肌酐水平正常，缺乏肾脏受累表现，致使我们对系统性疾病的警惕性不足，影响了诊断效率。因此，对于发热伴肺部阴影的患者，若常规抗感染治疗效果不佳，需密切监测多系统受累情况，高度警惕系统性疾病的可能。

我们的体会是，诊断过程中，需要有整体观，有动态观，勿固化思维。思索再三，谨以此具有思索意义的诊断过程，公开出来与诸位呼吸界同仁交流！

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作者介绍

曾婉

中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科，主治医师，医学硕士，毕业于重庆医科大学，临床方向为呼吸介入病学。

李慧

医学博士 副主任医师 硕士研究生导师；中山大学附属第七医院 呼吸与危重症医学科副主任；深圳市高层次人才（后备级）；深圳市卫生健康菁英骨干培养人才；广东省医学会内科学分会常务委员；广东省医学会呼吸病分会委员；广东省医学会细菌感染耐药防治分会委员；深圳市医学会呼吸专委会委员；深圳市医学会呼吸专委会间质病学组副组长；科研兴趣：肺部感染与宿主免疫；衰老相关的肺纤维化基础研究。承担和主要参与多项国家自然科学基金和省科技厅重大项目。发表SCI文章近20篇。

谢灿茂

教授，中山大学内科学二级教授 一级主任医师；中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学呼吸病研究所所长；国务院政府特殊津贴获得者；曾获全国卫生系统先进工作者；曾任中华医学会呼吸病学会常务委员、广东省医学会呼吸病学分会主任委员等学术兼职；副主编及参编多版次全国高等学校教材5年制及8年制教材《内科学》。主编《内科疾病鉴别诊断学》等；发表高水平论文100多篇。

特别感谢李慧老师给《呼吸界》的投稿！（投稿邮箱：editorhuxijie@163.com）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry