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一、免疫抑制概述
1. 概念
免疫抑制宿主是免疫应答或其他防御机制削弱或改变的患者，指的是某些基础疾病合并的一种状态。免疫抑制分为典型免疫抑制和不典型免疫抑制。临床预后与患者的免疫状态密切相关，不同的免疫抑制状态对预后有不同的独立预后危险因素。典型免疫抑制状态包括肿瘤（实体肿瘤及血液系统肿瘤），实体器官移植、干细胞移植、骨髓细胞移植，目前正在免疫抑制治疗的自身免疫系统疾病（至少3周内每天服用10 mg以上的泼尼松或同类药物，或3个月内口服甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤或生物制剂）。非典型免疫抑制状态包括糖尿病控制欠佳，大手术（如心脏搭桥、腹部清创）术后，肝硬化，烧伤。
2. 分类
免疫抑制分为：①中性粒细胞减少或功能障碍：中性粒细胞数＜500/ｍｍ3，易感染革兰氏阴性菌、真菌；②体液免疫缺陷：低丙种球蛋白血症或异常球蛋白血症，易感染肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体等；③细胞免疫缺陷：CD4+Ｔ淋巴细胞计数＜200/μl，易感染病毒、胞内细菌（如军团菌、分枝杆菌）、真菌。
3. 免疫缺陷常见原因及相关感染（表1）
表1 免疫缺陷常见原因及相关感染
二、免疫抑制人群特点及预后因素
1. 免疫抑制人群特点
随着免疫抑制患者数量的不断增多，感染成为影响病程和预后的最主要因素。目前在中国临床分离菌的标本来源主要分布：肺部感染、泌尿道感染、血流感染。免疫抑制患者并发血流感染进展快，且易发生耐药，在临床实践中，被认为是需要紧急处理的临床情况。
2. 免疫抑制人群预后及影响因素
笔者课题组2023年进行了一项回顾性队列研究，纳入400例免疫抑制肺炎克雷伯菌感染患者和386例非免疫抑制肺炎克雷伯菌感染患者，结果显示：在免疫抑制患者中，休克、呼吸系统感染、机械通气、多耐药肺炎克雷伯菌感染是30天死亡率的风险因素。
西班牙一项历时18个月的前瞻性、多中心研究纳入320例年龄≥65岁的社区获得性肺炎（CAP）患者，结果发现免疫抑制人群有更长的住院时间和更高的病死率。
法国一项大学附属医院的5年单中心、流行病学研究纳入137例在ICU住院的流感病毒肺炎患者，结果显示：免疫抑制人群有更长的ICU住院时间，更高的ICU病死率、住院病死率及90天病死率，其中免疫力低下患者的病死率较免疫力正常患者高3倍。日本一项为期10年的回顾性队列研究纳入340例肝移植儿童患者，其中血流感染患儿有更高的再次肝移植率及更低的生存率。
笔者课题组进行的一项为期5年的回顾性队列研究纳入896例免疫抑制（典型及非典型免疫抑制）人群，年龄＞60岁、降钙素原（PCT）>0.5 μg/L是60天病死率的危险因素，并且亚组分析也得到了相同的结论。
据WHO估计，65岁以上人口将由2010年的5.24亿增加到2050年的近15亿，社会公共卫生系统正面临着巨大的挑战。我国已逐渐步入老龄化社会，但为老年患者提供高质量的医疗服务并没有得到重视。在人体衰老过程中，机体免疫力下降，更易发生各种疾病，导致高发病率及高病死率。由于免疫力下降，老年患者也更容易受到感染。既往研究表明，年龄可以作为严重感染的标志，老年患者感染问题应得到更多关注。然而，鲜有研究关注老年免疫抑制人群血流感染的预后因素。
笔者课题组开展了一项为期5年的回顾性队列研究，纳入809例免疫抑制（典型及非典型免疫抑制）人群，其中＞65岁的患者共有371例，采用单多因素分析评估该年龄段免疫抑制人群血流感染的危险因素，结果显示：入住ICU，冠心病，双肺感染，使用替加环素与患者90天病死率相关。【2016年美国发布黑框警告：对于耐药菌（包括CRAB）感染，替加环素的应用会影响患者的病死率】
2022年中国抗菌素监测网数据显示：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、人葡萄球菌是血流感染的主要菌种，革兰阴性菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌为主。
三、碳青霉烯耐药革兰阴性菌耐药及其机制
碳青霉烯类抗菌药物包括亚胺培南、美罗培南和厄他培南等，是治疗多重耐药革兰阴性菌所致感染最有效的抗菌药物之一。随着此类药物在临床的广泛使用，碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的检出率呈逐年上升趋势。WHO报道，CRO以肠杆菌属、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为代表。CRO分为碳青霉烯耐药大肠肠杆菌(CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。免疫抑制患者合并耐药菌感染，抗生素的选择范围有限，病死率高。
CRO病原菌耐药分布在世界许多地区，在我国流行的CRE，碳青霉烯酶基因以KPC+NDM为主，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的感染率逐年升高。CRO在全球广泛传播，被WHO列为“极高优先级别”耐药菌，成为全球面临的公共卫生问题。
2023年CHINET最新数据显示，在上半年主要临床分离菌种分布排名前5位的分离菌中，除金黄色葡萄球菌（9.49%）外，其余均为革兰阴性菌，分别为大肠埃希菌（18.02%）、肺炎克雷伯菌（14.06%）、鲍曼不动杆菌（8.76%）和铜绿假单胞菌（7.46%）。在我国，除肺炎克雷伯杆菌外，其他多种革兰阴性菌（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌）对碳青霉烯类药物耐药均呈上升趋势。
肠杆菌产生碳青霉烯酶，包括A类丝氨酸碳青霉烯酶（以KPC酶为主）、B类金属β-内酰胺酶（以NDM型金属酶为主）、D类丝氨酸碳青霉烯酶（以OXA-48型酶为主）。鲍曼不动杆菌天然产生OXA-23、OXA-24或OXA-51型酶。铜绿假单胞菌AmpC酶高表达合并外膜渗透屏障、外排泵高表达以及产生碳青霉烯酶（包括KPC型碳青霉烯酶和金属β-内酰胺酶）等；不同机制都会影响碳青霉烯耐药。
四、免疫抑制人群CRO血流感染的预后因素
笔者课题组进行的一项回顾性队列研究纳入了427例免疫抑制的CRO血流感染患者，经过单因素和多因素分析评估免疫抑制CRO血流感染患者的60天死亡风险，结果发现：呼吸道感染、消化道感染、皮肤感染、导管感染及泌尿道感染居多。单因素和多因素分析显示：PCT>0.5 μg/L，年龄＞55岁，使用替加环素，消化道出血，脓毒症休克，多器官功能障碍综合征（MODS），急性肾损伤（AKI）的发生是60天病死率的独立相关因素。对不同亚组中60天病死率的危险因素分析发现, 在ICU住院组, PCT>0.5 μg/L, 年龄＞55岁, AKI, 休克, 使用替加环素增加患者死亡风险; 在糖尿病组, 休克, CRAB感染, 使用替加环素增加患者死亡风险。
免疫抑制状态下CRE血流感染的危险因素包括：①既往使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯抗生素；②当前处于TMP-SMX或糖皮质激素治疗中；③既往曾有CRE培养阳性或CRE定植；④器官移植；⑤肺部感染；⑥脓毒症休克；⑦肺炎克雷伯菌培养阳性；⑧碳青霉烯类药物耐药（MIC>8 μg/ml）。保护因素为：①使用头孢他啶阿维巴坦；②体外保持活性的药物联合治疗。笔者团队研究发现CRPK血流感染组预后不佳因素包括年龄、MODS、休克、替加环素的应用。
鲍曼不动杆菌是世界范围内常见的医院获得性病原体，可引起严重的机体感染，包括肺炎、菌血症、脑膜炎、导管相关感染和尿路感染。该病原体对碳青霉烯类药物的耐药率在欧洲高达88%，在拉丁美洲高达85%。中国一项全国性调查报告显示，CRAB的患病率从2005年的31.0%上升到2022年的66.6%。研究也发现，头孢哌酮舒巴坦治疗方案中含多黏菌素类抗生素，这两项是CRAB血流感染的保护因素，而CRAB血流感染后入住ICU，90天内再次入院，既往手术史，APACHE Ⅱ评分>19分, SOFA评分≥10分, Charlson并发症指数＞3, 脓毒症休克/多器官衰竭, 替加环素单药治疗, 碳青霉烯单药治疗, 治疗方案中含氨基糖苷类抗生素, 这些均为CRAB血流感染的危险因素。笔者课题组进行了一项7年回顾性队列研究, 纳入427例免疫抑制的CRO血流感染患者，经过单因素和多因素分析评估免疫抑制CRO血流感染患者60天死亡危险因素, 结果发现: 在CRAB组, PCT>0.5 μg/L和低蛋白血症是患者60天死亡的危险因素。
铜绿假单胞菌是医疗保健相关感染的主要病原体，可引起不同类型的感染，如肺炎、腹腔内感染、尿路感染、手术部位感染和血流感染。铜绿假单胞菌血流感染与高发病率和死亡率有关，为18%～45%。耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌（CRPA）已经成为全世界公共卫生的重大威胁。欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）和WHO公布的2020年抗菌素耐药性监测报告显示，在20675个铜绿假单胞菌分离物中，碳青霉烯耐药率为18%。目前有关免疫抑制状态下CRPA血流感染的预后因素的文献较少，CRPA血流感染的预后危险因素包括多器官衰竭，较高的皮特菌血症评分，血液系统疾病，CRPA菌血症发生时的APACHE II评分，CRPA形成生物膜的能力，耐药基因bla KPC；保护因素为合适的治疗方案的应用。
五、CRO的治疗
2023年发布的《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识》中推荐常用部分抑菌浓度指数（fractional inhibitory concentration index，FIC）为判断依据：①FIC≤0.5：协同作用，提示两种药物联合后的抗菌活性显著大于各单药；②FIC＞0.5～1：相加作用，提示两种药物联合后的抗菌活性较各单药稍有增加；③FIC＞1～2：无关作用，提示两种抗菌药物的活性均不受另一种药物的影响；④FIC＞2：拮抗作用，提示一种抗菌药物的活性被另一种抗菌药物削弱。
在WHO列出的需要研发新型抗菌药物的耐药病原菌中，CRO被列为“极高优先级别”耐药菌。我国CRO感染治疗仍面临巨大挑战，CRO通常对抗菌药物呈广泛耐药甚至全耐药，可以选用的抗菌药物非常有限；而且近年来一些用于治疗CRO感染的新型抗菌药物在国际上相继获批使用，但在我国上市滞后，临床可选的抗菌药物相对较少。因此，我国CRO感染治疗药物相对缺乏，治疗面临更大困境。
《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断与治疗指南》主要针对CRO诊疗的3个方面16个问题进行了阐述：
（1）CRO的实验室检测：①CRO的耐药表型检测；②CRE碳青霉烯酶表型和耐药基因型检测；③CRO联合药敏试验检测。
（2）CRO的抗菌治疗：①多黏菌素联合用药治疗CRO感染；②多黏菌素雾化吸入治疗CRO呼吸道感染；③头孢他啶阿维巴坦治疗产丝氨酸酶或OXA-48 CRE感染；④头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE感染；⑤替加环素为基础的联合方案治疗CRE或CRAB引起的腹腔或肺部感染；⑥含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂为基础的联合抗菌方案治疗CRAB感染；⑦氨基糖苷类联合治疗CRO感染；⑧磷霉素联合治疗CRE感染；⑨CRO感染治疗中的血药浓度监测（TDM）。
（3）CRO医院感染的预防：①CRE的主动筛查；②医院内CRO感染/携带者的隔离；③肠道CRE去定植；④ICU内水槽的安装位置对CRE控制的影响。
在治疗CRO感染的新型抗菌药物中，目前国内获批的药物仅有2个：头孢他啶阿维巴坦和依拉环素。
六、小结
免疫抑制患者并发CRO进展快，预后差。年龄＞60岁及PCT＞0.5 μg/L为免疫抑制血流感染患者60天死亡的危险因素。PCT＞0.5 μg/L，年龄＞55岁，替加环素的使用，消化道出血，脓毒症休克，MODS，AKI是CRO血流感染患者60天死亡率的独立相关因素。及时使用有效的抗生素，可以提高患者的生存率。
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作者介绍
冯耘
上海交通大学医学院附属瑞金医院，主任医师，硕士研究生导师，上海交通大学医学院副研究员，美国杜克大学访问学者；中国医师协会呼吸医师分会危重症青年委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员会委员及重症学组副组长；曾获得上海市科技进步一等奖，上海市人才培养计划，上海市优秀专科医师及上海交通大学医学院九龙医学奖；获得2项国家自然基金及科技部重点项目子课题资助，发表相关SCI文章30余篇，第一完成人专利2项，参与编写专业书籍3部。
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