哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，多发于儿童。据世界卫生组织统计，全球现有超过2.6亿哮喘患者[1]。在众多哮喘的风险因素中，婴儿时期呼吸道病毒感染是哮喘发病的主要因素之一。而患重症细支气管炎（severe bronchiolitis）的婴儿在儿童期发生哮喘的比例高达30%，并且越来越多的证据表明，重症细支气管炎是一种异质性疾病 [2]。然而，基于微生物和哮喘遗传风险联合特征，对其生物学上不同的内型及其与儿童哮喘发展之间的长期关系了解甚少。近日，哈佛大学、麻省总医院朱肇中团队采用宏基因组学（metagenomics），宿主基因组学（host genetics）和无监督聚类（unsupervised clustering）的研究方法，发现了五种生物学上基于微生物和哮喘遗传风险联合特征的不同内型，并且与儿童时期哮喘及其分型的发病风险有关（图1）[3]。

图1

研究团队利用35th Multicenter Airway Research Collaboration (MARC-35) 多中心重症细支气管炎婴儿队列为研究对象，对450名患有重症细支气管炎的婴儿鼻咽部样本进行了宏基因组高通量测序。研究以由微生物分类及功能，呼吸道病毒感染，和哮喘遗传风险组成的重症细支气管炎内型为暴露因素，以6岁儿童哮喘及其分型（过敏性哮喘和非过敏性哮喘）发病为研究截点，进行了纵向多组学分析（图2）。

本研究有以下发现：

1. 以鼻咽部宏基因组、病毒和哮喘遗传风险为特征，研究团队发现了五种不同的重症细支气管炎内型。与A内型婴儿（在临床上类似于“经典”毛细支气管炎）相比，E内型婴儿（特征为高丰度的流感嗜血杆菌、高比例的A型和C型鼻病毒感染以及高等哮喘遗传风险）患哮喘的风险显著更高（16.7% vs. 35.9%）。

2. 在基于宿主转录组学信号通路分析中，研究团队发现E内型婴儿富集了微生物通路（例如，糖酵解、L-赖氨酸、精氨酸代谢）和宿主通路（例如，干扰素 [IFNs]、IL-6/JAK/STAT3、脂肪酸、主要组织相容性复合体（MHC）和免疫球蛋白相关通路）。此外，在基于血液免疫细胞的分析中，E内型婴儿血液中中性粒细胞的比例显著更高。

3. 最后，研究团队还发现与A内型婴儿相比，D内型婴儿（特征为高比例的父母哮喘和湿疹病史，较高丰度的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，高比例的C型鼻病毒感染，以及中等到高等的哮喘遗传风险）患过敏性哮喘的风险更高（8.6% vs. 26.9%）。

图2: 研究设计

哮喘在儿童时期有着很高的发病率，并且致病机制非常复杂。在婴儿时期，上呼吸道的病毒以及宿主的免疫反应会对儿童时期的哮喘发病产生很大的影响。并且哮喘是一种具有高遗传风险的疾病。本研究的意义在于，准确分类婴儿重症细支气管炎，并且在多维度上在婴儿时期探索哮喘的风险因素与儿童期哮喘发生的关系及其机制，为今后控制儿童期哮喘发病及降低哮喘的严重程度而进行的预防及早期治疗策略提供理论依据。

该研究成果于2024年9月26日发表在European Respiratory Society（ERS）的旗舰杂志European Respiratory Journal上 [3]，团队负责人朱肇中助理教授为此研究的第一作者及通讯作者。研究得到美国国立卫生研究院等机构资助。

References

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma

2. Fujiogi M, Dumas O, Hasegawa K, Jartti T, Camargo CA. Identifying and predicting severe bronchiolitis profiles at high risk for developing asthma: Analysis of three prospective cohorts. EClinicalMedicine. 2022 Jan 4;43:101257. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101257. PMID: 35028545; PMCID: PMC8741473.

3. Zhu Z, Shibata R, Hoffman KL, Cormier J, Mansbach JM, Liang L, Camargo CA Jr, Hasegawa K. Integrated nasopharyngeal airway metagenome and asthma genetic risk endotyping of severe bronchiolitis in infancy and risk of childhood asthma. European Respiratory Journal. 2024; ePub ahead of print. doi: 10.1183/13993003.01130-2024

团队介绍

本研究第一作者及通讯作者朱肇中现为哈佛大学医学院及麻省总医院助理教授，急诊医学联盟（Emergency Medicine Network）转化研究中心主任，博士毕业于哈佛大学公共卫生学院。其主要研究方向为呼吸疾病的多组学分析，曾多次以第一作者或通讯作者身份在Nature Genetics （2018）, Nature Communications (2023)，European Respiratory Journal （2019, 2021, 2023, 2024）, Journal of Allergy and Clinical Immunology （2020a, 2020b, 2021, 2022a, 2022b, 2024），Intensive Care Medicine（2016）等杂志上发表哮喘及其他呼吸研究的文章。

实验室研究方向主要包括通过多组学数据，例如基因组学（genomics）、表观基因组学（epigenomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolomics）和微生物组学（microbiome）识别重症细支气管炎，儿童哮喘等呼吸系统疾病的生物学风险因素。

特别感谢 朱肇中 教授投稿（投稿邮箱editorhuxijie@163.com）

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本文完

责编：Jerry