一、病史简介

入院病史：男性，51岁，福建省漳州人，于2024年5月14日收住入我院。

主诉：反复咳嗽、咳痰1月余。

现病史：1月余前无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性连声咳嗽，晨起及夜间加剧，伴有咳黄痰，痰液稀，尚易咳出，后出现声音嘶哑，尚能言语，无胸闷、胸痛，无发热、畏寒，无呼吸困难，无吞咽困难等不适。遂就诊于漳州市某医院，胸部CT提示“右肺空洞”，诊断为“1.慢性肾脏病；2.ANCA相关性血管炎；3.肺炎”。予以抗感染、抗真菌、激素抗炎、抑酸护胃、保肝、控制血压、补钙、雾化等对症支持治疗。症状未见明显改善，为求进一步治疗，2024.5.14就诊于我院门诊，门诊拟“肺部感染”收住入院。

既往史及个人史：慢性肾脏病5期4年余，于外院行左上肢肾透析的动静脉造瘘术，每周一、三、五透析治疗。高血压4年余，目前口服“沙库巴曲缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、美托洛尔”，平素血压控制尚可。诊断ANCA相关性血管炎20余天，目前口服“甲泼尼龙片24mg 1次/天。余无异常。

入院体格检查：右上肺叩诊呈过清音，听诊呼吸规整，呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。

入院诊断

1.肺部感染 2.慢性肾脏疾病5期 中度肾性贫血 3.高血压病3级

二、诊疗过程

（一）、影像学检测

2024-05-14肺部CT：1.右肺上叶前段厚壁空洞；2、双肺多发炎症、支气管肺炎；双肺上叶多发肺大泡。（图1）

图1 2024-05-14肺部CT平扫图

（二）、实验室检查

1、一般实验室检查：

2、微生物学相关检测

5.16 曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）阴性、上呼吸道病原体核酸检测阴性（咽拭子）阴性；

5.19（痰）下呼吸道病原体核酸检测阴性；

5.20真菌三项核酸检测：新型隐球菌核酸、耶氏肺孢子菌核酸、曲霉菌属核酸均阴性；

5.21（晨痰）细菌培养：嗜麦芽窄食单胞菌：药敏结果左氧氟沙星 敏感、米诺环素敏感。

5.22（灌洗液）细菌+真菌培养：BAP平板可见快速生长的棉絮状、白色偏灰褐色菌落(图2)，转种血琼脂平板和SDA平板，27℃培养24小时（图3）；镜下形态为宽大无隔，呈飘带样的菌丝，孢囊梗直立、见侧短生分枝，泡囊表面有小梗，梗端为小型孢子囊（图4）。经质谱鉴定为灰小克银汉（图5）；药敏结果（图6）：

图2 血平板，37℃，24h

图3 血平板，SDA正面，SDA背面，27℃，24h

图4 小克银汉霉 SDA，27℃，24h，乳酸酚棉兰染色，400×

图5 小克银汉霉质谱峰图

图6 小克银汉霉药敏试验，27℃，20h

5.23肺泡灌洗外送mNGS检测：小克银汉属

图7 肺泡灌洗液mNGS结果

三、治疗经过

该患者入院后完善相关检查予以美罗培南(5.15-5.28)、卡泊芬净(5.16-5.23)、左氧氟沙星(5.21-5.27)抗感染；肺泡灌洗液培养出小克银汉霉（5.23），NGS亦检出大量小克银汉霉，结合患者临床症状诊断“毛霉菌肺炎”。故医生调整治疗方案，于2024年05月23日开始“艾沙康唑”抗毛霉菌治疗，每8小时口服艾沙康唑200mg（2d）,后改为每日一次200mg。辅以透析改善肾功能、制酸护胃、降压等对症支持治疗。经上述治疗12天后，患者6月3号复查胸部CT平扫提示病灶较前吸收，考虑病情好转，请示上级医师后予以办理出院。嘱其门诊随诊，2-4周复检血常规、肝功能，继续“艾沙康唑”抗毛霉菌治疗3个月以观疗效。2024-07-05复查胸部CT平扫（图8）：1.右肺上叶后壁空洞较前缩小；2、原双下肺索条灶较前吸收好转；双肺多发炎症、支气管肺炎较前部分吸收。

图8 2024-07-05胸部CT图

四、讨论

毛霉目真菌(Mucorales)是广泛存在于自然界中的一类嗜热性真菌，人体可通过吸入真菌孢子，或真菌孢子直接种植破损皮肤、黏膜等部分导致毛霉菌病。毛霉目真菌可引起皮肤、软组织、肺部、鼻-眶-脑、胃肠部位感染，病死率达40%-80%[1]。

毛霉病感染的危险因素主要为血液系统恶性肿瘤、肿瘤化学或免疫治疗、糖尿病、肾功能衰竭、造血干细胞移植(HISCT)或实体器官移植、烧伤或创伤、糖皮质激素长期治疗及去铁胺治疗等。毛霉菌全球感染率率正逐渐上升，对于免疫功能缺陷患者，感染率仅次于念珠菌和曲霉菌，位居第3位[2]。文献报道肺毛霉菌病的发病率在所有毛霉菌病例中高达24%[3]；慢性肾病患者由于长期营养不良、免疫功能低下、广泛应用广谱抗生素及免疫抑制剂等危险因素影响，极易引起真菌感染但真菌感染缺乏特异性，容易与其他感染相似而被误诊或被基础症状所掩盖，导致漏诊[4]。该病患慢性肾病5期4年，长期血透，中度贫血，低白蛋白血症，存在诱发真菌感染的危险因素。

引起人类毛霉病最常见的是根霉属、毛霉属和横梗霉属，其次是根毛霉属和小克银汉霉属等。其中小克银汉霉（Cunninghamella）共包含7个种，以灰小克银汉霉、雅致小克银汉霉和刺孢小克银汉霉最为常见，是实验室污染菌之一，也是一种机会治病菌。在儿童小克银汉霉属真菌感染患者中灰小克银汉霉占比可达86.4%，常继发于血液系统恶性肿瘤，病死率超过40%[5]。不同种属毛霉菌会导致不同部位感染，如横梗霉属易引起皮肤毛霉病，而小克银汉霉属常见于肺部或播散性感染患者。小克银汉霉属预后最差，进展快，病死率远高于其他毛霉(OR=2.78)[6] 。

毛霉菌目感染实验室诊断可选择的样本类型包括血液、痰液、BALF、脓液、分泌物、痂皮或活检组织等。毛霉菌的诊断主要依靠真菌病原学检查,包括组织病理学、真菌培养、直接镜检及分子学检测。小克银汉霉属组织病理学常可见到广泛的出血、坏死和菌丝侵人血管，并可见不分隔的、宽阔的菌丝，伴直角分支。其培养后镜下可见菌丝宽大无隔或稀疏分割，每个包囊梗顶端形成膨大泡囊，泡囊表面布满尺状突起的小梗,梗端为具小刺的圆形或椭圆孢子囊；孢子囊孢子球形到卵圆形，可见厚壁孢子。但是毛霉病的传统实验室检测方法耗时长、易污染、敏感性低和假阳率高等特点。当怀疑有毛霉菌病但无法获得组织病理或培养结果时，应采集肺泡灌洗液、外周血等易获得的体液标本进行分子生物学检测，其中PCR检测可覆盖常见毛霉菌目，血清样本敏感度为85%-100%，特异度约为90%［7-8］ 。研究报道mNGS检测造血干细胞移植患者毛霉病的敏感度可达80%，高于IA［9-10］，可确诊小克银汉霉等少见毛霉目菌属感染。

目前美国CLSI和EUCASE对毛霉菌目的临床及流行病学折点尚未确定。毛霉菌目对氟康唑和伏立康唑天然耐药；毛霉目真菌对大多数抗真菌药物不敏感，其药敏试验结果，可参考MIC值[1]。同样有关小克银汉霉药物敏感性方面资源有限，无标准的药敏实验方法，各实验室最好进行药敏实验明确治疗方案。2019年ECMM和MSG ERC发布的毛霉病诊治指南在系统应用抗真菌药物基础上，对基础疾病的有效控制和病灶的手术清创治疗。肾功能正常患者采用两性霉素B脂质体一线治疗，肾功能受损患者可选用艾沙康唑针剂或泊沙康唑针剂，一线治疗方案无效或无法耐受的患者采用艾沙康唑、泊沙康唑针剂或片剂挽救性治疗［7,11］。艾沙康唑作为新的系统抗真菌药物，因其有效率及耐受性与AmB相近已被FDA批准用于治疗毛霉菌病，患者已存在肾功能不全时更推荐艾沙康唑作为首选药物。该患者肾功能差、高磷低钾，一直需要透析，实验室药敏结果显示艾沙康唑为首选抗菌药物。

小克银汉霉感染影像学表现不典型，血培养阳性率不高且费时，G试验、GM 试验也常阴性。难以早期确诊。亟需将传统镜检、培养、质谱技术和分子测序相结合，实现毛霉目真菌种水平的鉴定，并积极开展体外抗真菌药敏试验，从而为临床早期治疗提供参考依据。手术联合抗真菌治疗能明显提高疗效，如不能手术，可联合使用多种抗真菌药物，以提高疗效，改善生存期。

参考文献

[1]侵袭性霉菌感染实验室诊断临床应用专家共识.中华检验医学杂志2024年6月第47卷第6期，599-600

[2]SKIADA A,PAVLEAS L,DROGARI-APIRANTHITOU M.Epidemiology and diagnosis of mucormycosis: an update[J ] .J Fungi( Basel) ,2020,6(4) :265.

[3]刘焕皓,覃英镨,黄钰.慢性肾脏疾病患者并发真菌感染的危险因素及耐药性分析[J].中国中西医结合肾病杂志,2018,19(08):700-702.

[4]CORZO-LEON D E,CHORA HERNANDEZ L D, R0-DRIGUEZ-ZULUETA A P, et al. Diabetes mellitus as themajor risk factor for mucormycosis in Mexico: epidemiology,diagnosis, and outcomes of reported cases[ J ]. Med Mycol,2018,56( 1):29-43.

[5]吴飞凤,田继东，余周等.儿童小克银汉毛霉病的临床特征分析1例报告并文献复习南方医科大学学报 2022, 42 (5) 780-785.

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[9] Hill JA, Dalai SC, Hong DK, et al. Liquid biopsy for invasive mold infections in hematopoietic cell transplant recipients with pneumonia through next generation sequencing of microbial cell free DNA in plasma[J]. Clin Infect Dis, 2021, 73(11): e3876 e3883. DOI: 10.1093/ cid/ciaa1639.

[10] 中国医药教育协会真菌病专业委员会,中国毛霉病专家共识工作组.中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022)[J]. 中华内科杂志,2023, 62(6): 597 605.

[11] 贾素珍,罗雨晴,陈怡,等.经宏基因组二代测序诊断5例小克银汉霉菌感染及文献复习[J].中国真菌学杂志,2023,18(06):528-533. 

作者介绍

王璐瑶

本科，主管技师，就职于山西省晋中市第一人民医院检验科，从事临床微生物相关工作四年，目前在厦门大学附属第一医院检验科进修真菌。

袁红霞

本科，主管技师，就职于重庆市第五人民医院，从事临床检验工作15余年。主要从事基因检测、病原微生物核酸检测等工作。2013年在重庆医科大学附属一院进修学习微生物；目前在厦门大学附属第一医院检验科进修微生物。

作者：王璐瑶（山西省晋中市第一人民医院）、袁红霞（重庆市第五人民医院）；审校：徐和平（厦门大学附属第一医院）、徐春晖（中国医学科学院血液病医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【真菌形色】隐藏在肺部感染幕后“真凶”-小克银汉霉

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

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