摘要

肺嗜酸性粒细胞增多症是一组肺部嗜酸性粒细胞增多的异质性疾病，存在多种病因，可导致单纯肺部受累，也可出现全身多系统病变。目前对肺嗜酸性粒细胞增多症所涵盖的疾病范围、分类存在争议，且不同疾病的诊治、预后存在差异。现就肺嗜酸性粒细胞增多症的病因分类、诊断思路进行综述，旨在提高临床医师对相关疾病的认识。

关键词

肺嗜酸性粒细胞增多症；分类；临床特点；诊断

肺嗜酸性粒细胞增多症（eosinophilic lung diseases,ELD）是一组以咳嗽、气促、喘息等症状为特征，伴肺部嗜酸性粒细胞浸润的异质性疾病。根据定义，可通过支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中嗜酸性粒细胞计数升高（>5%）或肺活检证实肺组织存在嗜酸性粒细胞浸润诊断ELD［1］，而二者间并非完全一致，BALF嗜酸性粒细胞增多患者肺组织病理活检可能不存在嗜酸性粒细胞浸润，反之亦然，这可能与标本获取情况相关［2］。目前在临床实践中普遍认为，外周血嗜酸性粒细胞增多（嗜酸性粒细胞绝对计数>0.5×10^9/L）伴肺部影像学检查异常也可诊断为ELD［1,3］。

ELD存在多种引起肺部嗜酸性粒细胞浸润的病因，并且各种病因所致ELD的治疗、预后存在差异。目前对ELD认识不足，临床实践中有较多漏诊、误诊；而此类疾病除了可引起呼吸系统受累，还可出现皮肤、消化系统、心血管系统、泌尿系统、神经系统等多系统受累，影响预后。

1、ELD的分类

目前ELD所涵盖的疾病范围存在争议，并且尚无统一分类标准。有研究根据有无明确病因将其分为病因不明和病因明确ELD，病因不明的ELD根据受累情况分为单纯肺部受累及全身多系统受累ELD，对病因明确的ELD根据是否为感染性病因进一步分类（表1）［4］。但部分ELD无法根据此标准进行分类，如单纯性ELD（又称为Lffler综合征）既往被认为病因不明，但经研究发现多与寄生虫幼虫经肺移行引起免疫反应或药物接触相关，可无呼吸道症状，而仅表现为血嗜酸性粒细胞增多，伴一过性外周分布的肺部实变；大多在消除诱因（如寄生虫或药物）后表现为自限性病程［5-6］。国内成人研究显示，ELD病因以变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA）、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia,CEP）为主，且存在地域差异，广西一项研究提示当地人群中寄生虫感染相关ELD最为常见，其他病因所致肺嗜酸性粒细胞浸润较为罕见［7-9］；国外研究显示，除外ABPA病例的小样本儿童研究中有急性嗜酸性粒细胞性肺炎（acute eosinophilic pneumonia,AEP）、EGPA、药物相关ELD、寄生虫相关ELD以及其他病因所致ELD病例报道［10］，相较于成人，儿童ELD发病率低、相关研究少，对于其病因分布情况、临床特征认识更为不足。

2、ELD疾病临床特点

2.1　ABPA

ABPA是发达国家最常见的ELD，由烟曲霉引起的易感人群的CD4+ 辅助型T细胞2介导的超敏反应，可引起免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)水平升高。临床表现为反复发作的咳嗽、咯痰、喘息，伴发热、乏力、消瘦等，咯褐色黏液栓是其特征性表现［4,11］。影像学表现包括中央性支气管扩张、特异性高密度黏液栓，并出现指套征、树芽征等改变（表2）［3,6,11］。

近期国内儿科专家共识建议ABPA诊断标准为［12］：（1）存在肺部基础疾病，包括哮喘、囊性纤维化、结核后纤维空洞性肺疾病/纤维空洞性肺结核；（2）同时具备必备条件，即烟曲霉特异性IgE升高（>0.35 kUA/L）或皮肤速发试验阳性，以及总IgE>1 000 IU/mL；（3）满足其他条件中至少2条：①血清烟曲霉特异性IgG>27 mgA/L，②影像学中存在肺部浸润影、支气管扩张、高密度黏液嵌塞征，③外周血嗜酸性粒细胞计数>0.5×10^9/L；当患儿符合其他所有诊断标准，特别是血清烟曲霉特异性IgG>27 mgA/L 时，即使总IgE<1 000 IU/mL也可以诊断。建议根据临床表现及治疗情况进行临床分期，分别为急性期、缓解期、复发期、糖皮质激素依赖期、纤维化期。其中缓解期定义为持续6个月以上的无症状、肺部浸润，总IgE水平下降35%以上［12］。

本病需全身性糖皮质激素治疗，但糖皮质激素的剂量及疗程仍存在争议［13-14］；国内儿科专家提出根据基础疾病及临床分期调整剂量及疗程，对于哮喘合并ABPA患者，可采用低剂量方案，泼尼松起始剂量0.5 mg/（kg·d），总疗程3~5个月；而基础疾病为囊性纤维化患者，泼尼松起始剂量可增至0.5~2.0 mg/（kg·d），总疗程2~3个月；处于糖皮质激素依赖期可能需长期小剂量激素维持治疗［12］。联用抗真菌治疗可减低全身性糖皮质激素用药剂量。对于哮喘合并ABPA患儿可联合吸入性糖皮质激素控制症状，对于ABPA的单克隆抗体治疗的有效性仍存在争议［4,11］。本病患儿病情进展可出现支气管扩张，反复感染、咯血，导致不可逆肺功能损害，远期预后欠佳。

2.2　AEP

目前AEP病因不明，研究认为发病与烟草、粉尘、烟雾等吸入物质存在密切关系。主要见于20~40岁的男性，好发于夏季［1-2,5］，也有研究显示在年长患者（65~79岁）间也存在发病高峰［15］。发病机制可能与 Ⅰ 型超敏反应相关，吸烟引起上皮细胞释放白细胞介素（interleukin,IL)-8激活中性粒细胞，此外受损的上皮细胞释放IL-33激活T细胞、巨噬细胞、树突状细胞，释放IL-5等细胞因子，趋化肺嗜酸性粒细胞浸润，引起肺泡弥漫性损伤［1-2］。

本病以发热、咳嗽、呼吸困难为主要表现急性起病，并可快速进展为呼吸衰竭，其中由吸烟引起的AEP更可能表现为重症病例［1］，由于临床表现的非特异性，可能被误诊为社区获得性肺炎；外周血嗜酸性粒细胞水平不高或在病程后期出现（表2），而病初血嗜酸性粒细胞水平升高的患者可能表现为轻症，此外还可有红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、总IgE水平的升高，肺功能表现为小气道阻塞；肺部影像学类似急性呼吸窘迫综合征，表现为双侧、弥漫性间实质浸润，可伴有胸腔积液［2-3］；BALF除嗜酸性粒细胞浸润外，可伴淋巴细胞、中性粒细胞升高［1,5］。

本病诊断标准尚未统一，目前修订后的Philit标准包括［2,5］：（1）急性呼吸系统疾病（病程≤1个月，大多≤7 d）；（2）呼吸衰竭；（3）肺部影像学提示双肺弥漫性浸润；（4）BALF细胞分类计数嗜酸性粒细胞增多（>25%）/或肺活检示肺实质内嗜酸性粒细胞浸润；（5）除外其他病因（包括EGPA、ABPA）。也有研究认为，并非所有患者均存在低氧血症，为避免漏诊，不满足呼吸衰竭的患者也可被诊断为AEP［1,16］。

本病急性期可出现进行性呼吸衰竭，部分患者在规避诱因后呈现自限性病程，但大部分需要呼吸支持。对全身糖皮质激素治疗敏感，病情缓解迅速。在需机械通气的严重呼吸衰竭的成人患者中，可予甲泼尼龙60~125 mg每6 h 1次静脉滴注，后可逐渐过渡至口服泼尼松，并在4周内逐渐减停；轻症患者可予泼尼松40~60 mg/d,口服，并于2~6周内逐渐减停。治愈后复发罕见，但对于戒烟后复吸的患者有复发的相关报道［1,5］。

2.3　CEP

CEP暂未发现明确病因，但本病患者既往多有变应性疾病病史，如哮喘、过敏性鼻炎等；多好发于30~40岁的成人，且女性发病率高于男性，儿童期发病也有相关报道［4-5,11］。起病前病史可长达数月，临床症状包括咳嗽、咯痰、发热、盗汗、呼吸困难、消瘦、进行性活动耐力下降等，无明显特异性，部分漏诊、误诊患者可出现呼吸衰竭；外周血及痰均可出现嗜酸性粒细胞增多，可伴随ESR、CRP、总IgE水平升高，肺功能可用于评估受累情况，可表现为阻塞性、限制性通气功能障碍或弥散功能减低，其中合并哮喘患者可能出现持续性阻塞性通气功能障碍，而限制性通气功能障碍患者在影像学可能表现为间质性病变；影像学典型的反肺水肿征象仅出现在约25%CEP患者中（表2）［2,4-5,11］。CEP诊断标准基于临床表现、辅助检查，并需除外其他ELD，尤其是早期EGPA［2,5］：（1）呼吸道症状持续时间>2周；（2）胸部影像学多为双侧、外周或胸膜下的中肺至上肺区的磨玻璃影或实变影［3］；（3）BALF细胞分类计数嗜酸性粒细胞增多（>25%［17］）/或肺活检时肺实质内嗜酸性粒细胞浸润；（4）除外其他病因。

本病大部分患者需全身糖皮质激素治疗，并且对糖皮质激素治疗敏感，剂量与疗程需根据疾病情况调整，起始剂量多为泼尼松0.5~1.0 mg/(kg·d)，部分呈现快速进展的CEP患者也可考虑使用大剂量甲泼尼龙静脉滴注（如成人250 mg/次，每6 h 1次）；对于喘息症状明显的患者可加用吸入性糖皮质激素；研究显示，抗IL-5、IgE等单克隆抗体制剂对本病治疗有效［2,4-5］。本病复发多见，疗程长达数月，甚至需终身小剂量糖皮质激素维持治疗［4-5］，未经治疗的CEP可能出现不可逆的肺间质纤维化［5,11］。

2.4　EGPA

本病多成人起病，也有儿童起病的报道，与免疫功能异常、遗传因素相关，也有研究显示与哮喘相关药物应用相关［11,18］。非特异性临床表现可有发热、乏力、厌食、肌痛、关节痛等，抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）阳性患者易出现皮肤、肾脏、神经系统受累，此类患者约占EGPA患者的30%~40%，且有复发倾向，而ANCA阴性患者则易出现肺、心脏、消化道受累，死亡风险更高［4,17-18］（表2）。疾病进展可分为3个阶段：前驱期以哮喘、鼻窦炎为主，在全身症状出现前3~6个月可出现哮喘严重程度增加，并且可能出现糖皮质激素依赖，此后逐渐出现肺、心脏、消化道嗜酸性粒细胞浸润，晚期出现肾小球肾炎、紫癜、神经病变，各阶段可相互重叠，由于EGPA临床表型多变，疾病可能不遵循上述顺序进展［18-19］；疾病活动期时血嗜酸性粒细胞、CRP、ESR、总IgE水平可升高；本病出现呼吸系统受累时，影像学可出现迁移性肺实变、网状结节样改变，并呈现小叶分布趋势，部分患者可能出现弥漫性肺泡出血［3,6,18］。

本病目前常用诊断标准为1990年美国风湿病学会标准［20］，需同时满足以下4条以上：（1）哮喘；（2）白细胞分类计数中嗜酸性粒细胞占比>10%；（3）单神经病或多神经病；（4）影像学检查示游走性或短暂性肺部阴影；（5）鼻窦病变；（6）组织活检发现血管外嗜酸性粒细胞聚集。2022年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟提出了新的分类诊断标准［21］：当患者存在中小血管炎，并除外其他血管炎类似疾病时，临床表现符合：（1）阻塞性气道疾病（+3分）；（2）鼻息肉（+3分）；（3）多发单神经炎（+1分）；（4）嗜酸性粒细胞计数≥1×10^9 /L（+5分）；（5）组织活检发现血管外嗜酸性粒细胞炎症（+2分）；（6）胞质型ANCA或抗蛋白酶3抗体阳性（-3分）；（7）血尿（-1分）。7个项目总分≥6分考虑诊断为EGPA。

EGPA指南建议可使用泼尼松1 mg/(kg·d)作为起始治疗，部分患者甚至需长期使用糖皮质激素维持治疗；对于危及生命或器官受累患者，可联合环磷酰胺［85%的患者经6~12次环磷酰胺15 mg/(kg·次)冲击治疗可缓解］等免疫抑制剂诱导缓解，硫唑嘌呤［2 mg/(kg·d)］或甲氨蝶呤［0.3 mg/(kg·周)］用于维持治疗［17-18］；对于效果欠佳的患者可考虑使用抗CD20、IL-5单抗等治疗，其他治疗包括血浆置换、免疫球蛋白、吸入性糖皮质激素等［4,17］。本病可出现多系统受累，其中年龄≥65岁、肾功能不全、心脏或消化道受累提示预后欠佳，其中心脏受累出现心包炎、心肌梗死、心力衰竭是导致死亡的高危因素［3-4,18］。

2.5　特发性嗜酸粒细胞增多综合征

本病好发于中青年，儿童及婴儿中较为罕见。临床症状可出现咳嗽、呼吸困难、喘息，部分无呼吸系统症状。非特异性全身症状包括发热、乏力、盗汗、肌痛、体重减轻等，还可累及皮肤、消化道、心血管系统、神经系统等。胸部影像学可出现肺部间实质浸润、结节样改变，伴或不伴胸腔积液，肺功能可出现阻塞性通气障碍或弥散功能障碍等［22-23］。特发性嗜酸粒细胞增多综合征诊断标准为［22,24］：（1）外周血嗜酸性粒细胞增多，绝对值>1.5×10^9 /L（2次检测间隔≥4周），并伴组织嗜酸性粒细胞增多（包括：骨髓切片嗜酸性粒细胞百分比超过有核细胞的20%；组织病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润；嗜酸性粒细胞颗粒蛋白明显沉积）；（2）嗜酸性粒细胞浸润引起的器官功能障碍（25%~67%的病例可伴有呼吸系统受累［17,22］）；（3）排除其他可能引起器官功能障碍的疾病；（4）病因不明。在儿童中更常见消化道受累，而肺部受累较成人少见［4,17,24］。

在嗜酸细胞计数极高情况下，除外类圆线虫感染后可予大剂量甲泼尼龙［通常≥1 mg/（kg·d）］治疗；其他治疗还包括免疫抑制剂、化疗药、生物制剂［4,17,22,24-25］。无心脏或神经系统受累、嗜酸性粒细胞计数较低和糖皮质激素治疗有效的患者预后较好［4,22,24］。

2.6　感染相关ELD

本病多有寄生虫、真菌暴露病史，如疫区旅居史、不洁饮食史，诊断除了需满足ELD，还需病原学结果支持（表2），治疗需根据病原学结果进行针对性抗感染治疗。

常见的寄生虫感染与地域有关，其中热带及亚热带地区以丝虫、类圆线虫较为常见，血吸虫是热带、亚热带区域特有寄生虫，蛔虫、阿米巴原虫、弓形虫、肺吸虫在世界范围内均有分布［5-6,11］。根据寄生虫感染形式不同可分为以下几种机制［5,11］：（1）幼虫经肺移行（Lffler综合征）：主要与蛔虫、钩虫、类圆线虫相关，幼虫生活史均有经肺途径，从而引起发热、干咳、喘息等非特异性症状，影像学多表现为一过性双侧、圆形病灶，呼吸道分泌物发现寄生虫幼虫可作为诊断依据，此类ELD病程多为自限性，可在呼吸道症状好转后行抗蠕虫治疗；其中类圆线虫可表现为慢性感染病程，表现为反复出现的发热、肺炎，可随免疫抑制状态而造成全身播散，重者可出现呼吸衰竭，故在其流行地区，怀疑ELD患儿在应用糖皮质激素治疗前应进行粪便/呼吸道分泌物病原学、血清学等类圆线虫相关筛查，必要时予伊维菌素［200 μg/(kg·d)，×2 d］治疗［24］。（2）肺实质受累：主要与肺吸虫、棘球蚴相关，寄生虫可直接侵犯肺实质，表现为慢性咳嗽、反复咯血或咯巧克力色痰液，疾病早期即出现外周血嗜酸性粒细胞水平升高，后期嗜酸性粒细胞水平通常不高，影像学表现为外周结节样病变，可通过粪便或BALF虫卵进行诊断，此类患儿需行抗蠕虫治疗。（3）血行播散：如弓形虫、血吸虫可通过血行播散，其中肝硬化或门脉高压患者由于侧支血管形成而更易造成肺部感染，而慢性血吸虫病患者未经治疗可能出现严重的肺动脉高压，故需积极抗感染治疗，此类患者治疗首选吡喹酮。（4）热带性嗜酸性粒细胞增多症：主要是与班氏丝虫、马来丝虫相关的过敏反应，常见于热带与亚热带地区，本病男性患者出现肺受累较多，临床表现类似于哮喘，如咳嗽、喘息、呼吸困难，外周血嗜酸性粒细胞、总IgE水平明显升高，伴或不伴肺部影像学表现，影像学表现为网状结节样改变或支气管扩张，诊断基于疫区旅居史及临床表现，血清学提示丝虫抗体水平升高，治疗首选乙胺嗪［3］，对于持续喘息不缓解的患者，可联合全身糖皮质激素治疗。

2.7　药物相关ELD

本病患者有药物或毒物接触病史，其中由抗生素、非甾体抗炎药引起的ELD较为常见，可无呼吸系统症状，或表现为咳嗽、呼吸困难等，影像学可出现肺间实质改变或结节样改变［3,11,17］，严重者可出现药物超敏反应综合征，表现为发热、皮疹、淋巴结大，并累及全身多系统，具有潜在致死性［4-6］。药物相关ELD诊断标准为［1］：（1）存在单纯、急性或慢性嗜酸性粒细胞性肺炎；（2）在适当的时间范围内存在潜在的接触药物或毒素；（3）排除嗜酸性粒细胞性肺炎的其他原因；（4）停药后的临床改善；（5）药物或毒素再激发后复发（临床实践中无需再次激发）。

本病治疗首先需停用致病相关药物，对于不能自发缓解的患儿，必要时需应用全身性糖皮质激素等治疗［5-6,11］。

2.8　肿瘤相关ELD

血液系统肿瘤及实体瘤均可引起肺部嗜酸细胞浸润［26］。其中，克隆性嗜酸性粒细胞增殖性肿瘤以男性患者多见，可伴有血清胰蛋白酶升高、维生素B12水平升高、贫血、血小板减少、肝脾大，骨髓染色体检查最常见改变为4号染色体FIP1L1-PDGFRA融合基因的形成（表2），该基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性。伊马替尼［260~340 mg/(m²·d)］等酪氨酸激酶抑制剂治疗对FIP1L1-PDGFRA融合的骨髓增殖性肿瘤患者有效［4,24］。

综上所述，导致肺组织嗜酸性粒细胞浸润的病因多样，临床医师需提高认知，根据病史、体格检查、辅助检查积极寻找病因，并根据病因进一步诊治，以避免病情进展导致不可逆的器官功能障碍，甚至危及生命。

参考文献略

作 者：徐筱蕾，徐保平；通信作者：徐保平，Email:xubaopingbch@163.com；作者单位：国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科；中国医学科学院儿童危重感染诊治创新单元；儿科重大疾病研究教育部重点实验室；北京 100045

本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2024,39(8):617-621.

引用本文：徐筱蕾,徐保平.肺嗜酸性粒细胞增多症病因分类及诊断[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(8):617-621.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230819-00110.

本文转载自订阅号「中华实用儿科临床杂志」

原链接戳：【综述】肺嗜酸性粒细胞增多症病因分类及诊断

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry