间质性肺病(Interstitial lung disease ，ILD)是导致系统性自身免疫风湿性疾病(systemic autoimmune rheumatic diseases，SARDs)患者致残和死亡的重要原因。美国风湿病学院（ACR）和美国胸科医师学院（ACCP）联合制定本指南旨为SARDs 相关ILD（SARD-ILD）成人患者提供基于循证医学证据的治疗推荐或建议[1]。

一、指南所涉及的内容具体包括哪些疾病及治疗措施

指南中涉及的系统性自身免疫风湿性疾病（SARDs）具体包括以下疾病：

1.系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）

2.类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）

3.特发性炎症性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIM），包括：

    o多发性肌炎（Polymyositis）

    o皮肌炎（Dermatomyositis）

    o抗合成酶综合征（Antisynthetase Syndrome）

    o免疫介导的坏死性肌病（Immune-mediated Necrotizing Myopathy）

4.混合性结缔组织病（Mixed Connective Tissue Disease, MCTD）

5.干燥综合征（Sjögren's Disease, SjD）

ILD进展：指南中提到的ILD进展是根据INBUILD试验[2]的标准来定义的，即：

•用力呼气量(FVC)的预测值%下降≥10%；

•FVC的预测值%下降5%-10%，并且呼吸症状恶化或胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)显示纤维化增加；

•或者是呼吸症状和纤维化都在24个月内恶化。

RP-ILD：快速进展性ILD（RP-ILD）是ILD的一个亚群，其特征是在没有其他已知原因（例如感染、心力衰竭）的情况下，患者从呼吸室内空气或基线氧气需求迅速进展到高氧气需求或插管，通常在几天到几周内。

本指南中涉及多种药物和治疗方法，包括免疫抑制剂、生物制剂、抗纤维化药物、糖皮质激素等，并关注关键结果指标，如死亡率、残疾、生活质量和不良事件。并讨论了不同治疗策略。本指南仅适用于成人的SSc、RA、MCTD、IIM和SjD相关ILD患者，不包括孕妇或哺乳期妇女。

二、SARD-ILD管理建议

对于非SSc-ILD的SARD-ILD患者，有条件推荐糖皮质激素作为一线ILD治疗。对于SSc-ILD患者，强烈反对使用糖皮质激素作为一线ILD治疗。对于SARD-ILD患者，有条件推荐吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和环磷酰胺作为一线ILD治疗选择。

1．SARD-ILD的一线治疗建议： 

1.1对于SSc-ILD以外的SARD-ILD患者，有条件推荐糖皮质激素作为其ILD的一线治疗。

1.2对于SSc-ILD患者，强烈不推荐使用糖皮质激素作为其ILD的一线治疗。

1.3对于SARD-ILD患者，有条件推荐吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和环磷酰胺作为其ILD的一线治疗选择。

1.4 对于SSc-ILD和MCTD-ILD患者，有条件推荐托珠单抗作为其ILD的一线治疗选择。

1.5 对于SARD-ILD患者，有条件不推荐将尼达尼布或吡非尼酮与麦考酚酸酯联合作为其ILD的首选一线治疗选项。 

1.6其他药物及治疗方案在SARD-ILD一线治疗中的推荐意见

1.6.1抗纤维化药物: 对于SARD-ILD患者，有条件不推荐吡非尼酮作为其ILD的首选治疗选项。对于正在接受麦考酚酸酯治疗且没有证据显示ILD进展的SARD-ILD患者，有条件不推荐添加尼达尼布或吡非尼酮。

1.6.2 JAK抑制剂(JAKi): 对于IIM-ILD患者，有条件推荐JAKi作为其ILD的首选治疗选项。然而，对于除了IIM-ILD外的SARD-ILD患者，有条件不推荐JAKi作为其ILD的首选一线治疗选项。间接证据表明，与他克莫司相比，托法替布在治疗抗MDA-5相关ILD（非RP-ILD）时可能有较低的死亡率。

1.6.3钙调磷酸酶抑制剂(CNIs): 对于IIM-ILD患者，有条件推荐CNIs作为其ILD的首选治疗选项。观察性研究表明CNIs对IIM-ILD有益。然而，对于其他SARD-ILD患者，有条件不推荐CNIs作为其ILD的首选一线治疗选项。

1.6.4静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或血浆置换: 对于SARD-ILD患者，有条件不推荐IVIG或血浆置换作为其ILD的首选治疗选项。尽管IVIG对肌炎和吞咽困难有效，但由于在ILD中的疗效数据和经验有限，因此不推荐。

1.6.5干细胞或肺移植: 对于与SARD相关的ILD患者，有条件推荐最佳医学管理而不是首选推荐干细胞或肺移植作为其ILD的一线治疗选项。

图1. SARD-ILD的一线治疗意见推荐

2. 一线治疗中的反对/尚不确定的治疗建议：

2.1对于SSc-ILD患者，强烈不推荐使用糖皮质激素作为一线治疗。

2.2对于SARD-ILD患者，有条件推荐甲氨蝶呤、来氟米特、TNFi和阿巴他塞普作为其ILD的一线治疗选择。

2.3 对于Sjd -ILD、IIM-ILD和MCTD-ILD患者，有条件不推荐将尼达尼布作为其ILD的一线治疗方案。

2.4 对于RA-ILD患者，专家组未能就是否推荐尼达尼布作为其ILD的一线治疗方案达成共识。

3. 对于接受一线ILD治疗的情况下仍出现SARD-ILD进展的管理建议

对于接受了ILD治疗但仍有进展的系统性硬化症(SSc)-ILD患者，我们强烈建议不要长期使用糖皮质激素，而在其他SARD-ILD患者中，有条件建议不要长期使用糖皮质激素。

对于尽管接受了ILD治疗但仍有进展的SARD-ILD患者，我们有条件推荐麦考酚酸酯、利妥昔单抗、环磷酰胺和尼达尼布作为治疗选项。

麦考酚酸酯：如果一线治疗后有进展，建议转用麦考酚酸酯而不是其他治疗选项，这是基于对SSc-ILD和RA-ILD的两项试验和观察性研究的证据低级别以及对环磷酰胺毒性的担忧。

利妥昔单抗：来自四项试验和观察性研究的间接证据表明，利妥昔单抗可以稳定或改善SSc-ILD、MCTD-ILD、IIM-ILD、RA-ILD和SjD-ILD患者的FVC。

环磷酰胺：来自SSc-ILD的五项试验和IIM-ILD、SSc-ILD、RA-ILD的观察性研究的间接证据表明，环磷酰胺可以稳定或改善FVC，尽管有副作用问题，使其成为二线治疗选项。

尼达尼布：尼达尼布可作为治疗选择，特别是对于那些在HRCT胸部显示进行性纤维化疾病的患者。但是目前对尼达尼布仅能减缓FVC下降，并且有频繁的胃肠道副作用和成本问题表示担忧。

吡非尼酮：对于尽管接受了一线ILD治疗但仍有进展的RA-ILD患者，有条件推荐添加吡非尼酮。对于其他SARD-ILD患者，尽管接受了一线治疗但仍有进展，我们仍有条件不推荐添加吡非尼酮。尽管吡非尼酮治疗RA-ILD和SSc-ILD的试验证据是不充分的，但仍表明吡非尼酮可能减轻FVC的下降。吡非尼酮可以考虑用于RA-ILD，特别是具有UIP表型的患者。

托珠单抗：对于SSc-ILD、MCTD-ILD和RA-ILD患者在一线治疗后仍有进展，有条件地推荐托珠单抗作为治疗选项。对于SjD-ILD和IIM-ILD患者，有条件不推荐托珠单抗。

钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：对于IIM-ILD患者在一线治疗后仍有进展，有条件推荐CNIs作为治疗选项。对于其他SARD-ILD患者，有条件不推荐CNIs。

JAK抑制剂(JAKi)：对于IIM-ILD患者在一线治疗后仍有进展，有条件推荐JAKi作为治疗选项。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)及血浆置换：对于IIM-ILD和MCTD-ILD患者在一线治疗后仍有进展，有条件地推荐添加IVIG作为治疗选项。对于其他SARD-ILD患者，有条件地不推荐使用血浆置换。

干细胞移植(SCT)和肺移植：对于SSc-ILD患者在一线治疗后仍有进展，有条件推荐转诊进行干细胞移植和/或肺移植。

以上建议基于对不同治疗方案的评估，包括对疗效、副作用、成本和患者偏好的考虑。

图2. SARD-I
LD经ILD治疗后出现ILD进展的推荐意见

4. RP-ILD治疗建议

对于SARD相关的 RP-ILD患者，有条件推荐静脉冲击甲泼尼龙作为一线RP-ILD治疗。对于SARD 相关的RP-ILD患者，有条件推荐利妥昔单抗、环磷酰胺、IVIG、吗替麦考酚酯、CNI和JAKi作为一线RP-ILD治疗选择。

4.1甲基泼尼松龙冲击治疗：对于SARD 相关的RP-ILD患者，有条件推荐静脉冲击甲基泼尼松龙作为RP-ILD的首选治疗。由于其快速起效，静脉注射脉冲甲基泼尼松龙被推荐为RP-ILD的首选治疗。通常是使用静脉注射糖皮质激素，续贯高剂量口服强的松。糖皮质激素通常与其他免疫抑制剂联合使用。

4.2利妥昔单抗、环磷酰胺、IVIG、麦考酚酸酯、CNIs和JAKi：对于SARD相关的RP-ILD患者，有条件推荐利妥昔单抗、环磷酰胺、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、麦考酚酸酯、钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)和JAK抑制剂(JAKi)作为RP-ILD的一线治疗选项。

4.2.1利妥昔单抗: 

RECITAL试验[3]: 比较了利妥昔单抗和环磷酰胺在严重和进展性IIM-ILD、SSc-ILD和MCTD-ILD中的效果，发现两组的死亡率和FVC相似，但环磷酰胺组的胃肠道和神经系统疾病发生率更高，两组的停药率相似。

疗效和副作用: 利妥昔单抗的疗效高峰在治疗数月后，起效时间比环磷酰胺早。由于利妥昔单抗的免疫抑制作用持续六个月，而环磷酰胺只持续一个月，因此存在感染风险更高。

推荐意见: 专家小组有条件地推荐利妥昔单抗而不是麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、CNIs和JAKi用于RP-ILD。

4.2.2环磷酰胺:

给药方式: 倾向于静脉注射而不是口服。推荐意见: 有条件地推荐环磷酰胺而不是麦考酚酸酯和硫唑嘌呤。除了MDA-5- RP-ILD外，没有关于环磷酰胺与利妥昔单抗的共识，对于MDA-5- RP-ILD，更倾向于利妥昔单抗。

4.2.3静脉注射免疫球蛋白(IVIG):

使用情况: 在RP-ILD中使用IVIG和静脉冲击甲基泼尼松龙，感染风险较低，这对于病情危重或插管的患者尤其重要。

推荐意见: IVIG供应有限且成本高；如果没有明确的临床需要，不应长期使用。专家小组有条件地为利妥昔单抗和环磷酰胺投票，而不是IVIG，但指出当感染风险特别高时，IVIG可能会被更早使用。

4.2.4麦考酚酸酯:

推荐意见: 基于非常低级别的随机试验证据、经验和麦考酚酸酯在SARD-ILD中的耐受性，专家小组推荐其在RP-ILD中的使用。

4.2.5钙调磷酸酶抑制剂(CNIs):

使用情况: 他克莫司在IIM RP-ILD中越来越多地被使用，基于观察性研究显示在IIM-ILD（非RP-ILD）中改善生存率。推荐意见: 专家小组有条件地推荐利妥昔单抗、环磷酰胺和麦考酚酸酯，而不是CNIs，但有条件地推荐CNIs，而不是硫唑嘌呤。一些指南专家组成员考虑在MDA-5- RP-ILD中使用他克莫司而不是麦考酚酸酯。

4.2.6JAK抑制剂(JAKi):

数据和效果: 观察性数据表明JAKi在MDA-5-ILD（非RP-ILD）中可能有效，小型研究报告在难治性病例中添加JAKi可能有益。推荐意见: 鉴于数据和经验有限，专家小组有条件地推荐环磷酰胺、利妥昔单抗和麦考酚酸酯，而不是JAKi。

4.5干细胞移植(SCT)：对于RP-ILD患者，有条件地不推荐转诊进行干细胞移植(SCT)作为RP-ILD的一线治疗，而是采取最佳医学管理。间接证据来自三项试验，投票小组对RP-ILD患者耐受SCT的能力表示担忧。

4.6肺移植：对于RP-ILD患者，有条件地推荐早期转诊进行肺移植，而不是在尝试最佳药物管理出现进展后再转诊。

图
3.RP-ILD的管理

5. RP-ILD中不推荐的治疗选项

对于RP-ILD患者，有条件地不推荐甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、阿巴特普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮和血浆置换作为一线治疗选项。没有证据或经验支持这些治疗在RP-ILD中的使用。

6.RP-ILD的组合治疗

对于RP-ILD患者，有条件地推荐联合治疗（对于确诊或疑似MDA-5的患者为三联疗法，对于未确诊或疑似MDA-5的患者为双联或三联疗法）（优于单药治疗）作为首选方案。RP-ILD具有显著的死亡风险，几项观察性研究表明，初始联合治疗有益。研究显示，MDA-5-ILD的初始联合治疗（环磷酰胺、他克莫司和糖皮质激素）与逐步升级方法相比，对生存有益处。通常，初始联合治疗涉及糖皮质激素与一种或两种额外推荐用于RP-ILD的药物，特别是利妥昔单抗、环磷酰胺、IVIG、他克莫司、麦考酚酸酯或JAKi。对于未对治疗产生反应的患者，可以考虑添加其他药物。在难治性病例中，关于将血浆置换添加到组合治疗中的数据有限。

参考文献 

1. Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol. Published online July 8, 2024. doi:10.1002/art.42861

2. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019;381:1718– 1727. 

3. Maher TM, Tudor VA, Saunders P, et al. RECITAL Investigators. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, con- trolled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2023;11:45–54. 

专家介绍

代华平

主任医师/教授，博士生导师；中日医院呼吸中心副主任，内科教研室主任；中华医学会呼吸病学分会常务委员兼副秘书长；中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组组长；中国医师协会呼吸医师分会常务委员兼总干事；国际呼吸杂志、中国临床医生杂志副主编；Chin Med J，Curr Med Sci, 中华结核和呼吸杂志编委；国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金项目等课题；在Chest、Eur Respir J、中华医学系列杂志等发表论文100余篇；主编、副主编专著/教材10余部。

姜丁源

医学博士，呼吸与危重症医学科医师。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry