一、病史资料

患者，男，49岁，因“血糖高5年余，呼吸困难2天”于2023年11月13日入院。

现病史：患者2天前开始逐渐出现呼吸困难、呼吸急促，时有胸闷、心悸，伴有咳嗽、咽痛，无明显咳痰，无畏寒、发热，无胸痛，有口干、多饮不适，未予处理，入院当日患者爱人发现患者呼吸困难较前明显加重，精神差，神志淡漠，病后有小便失禁。急诊入院，急查空腹血糖20.1mmol/L；心电图：快速型心房颤动，T波改变；头颅CT：未见颅脑出血，予补液治疗，急诊拟“2型糖尿病”收治入院。

既往史：2021年8月19日因糖尿病足到本院住院治疗。2021年9月2日行左足慢性溃疡修复术，9月24日行左足创面清创缝合术、植皮术。2023年4月27日到2023年5月9日因呼吸困难、血糖高在本院住院治疗。否认高血压史、脑血管病史。否认有肝炎、疟疾、肺结核等传染病史。否认外伤史、输血史。否认食物或药物过敏史。

体格检查：体温36.5℃，脉搏129次/分，呼吸35次/分钟，血压124/80mmHg。神志清醒，稍烦躁，深大呼吸，对答基本切题。口唇干燥，咽部稍红，眼睑无苍白，口唇无紫绀，甲状腺未触及肿大。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心界无扩大，心率130次/分，律不齐，未闻及早搏。余查体无特殊。专科情况：全身可见大量大小不等皮肤破溃，大部分结痂，留有色素沉着，未见化脓及渗液，部分破溃处稍红肿。四肢冷，右侧足背动脉搏动减弱，左侧足背动脉无法触及，左拇趾可见一大小约1.5cm*2cm皮肤局部颜色黑紫，无破溃及渗液。

入院后诊断：1.糖尿病伴血糖控制不佳；糖尿病酮症酸中毒；糖尿病高危足；糖尿病皮肤病变；糖尿病周围血管病变；2. 咳嗽查因：肺部感染？

二、入院后完善相关检查 （2023年11月13日）

血常规：白细胞12.37 ×10^9/L ↑，中性粒细胞比率87.20 % ↑，淋巴细胞比率3.60 % ↓，血红蛋白135 g/L，血小板计数 276×10^9/L。血酮体 3.00 mmol/L ↑。血气分析：PH值 7.032 ↓，二氧化碳分压8.20 mmHg ↓，氧分压149.90 mmHg ↑，剩余碱-26.9 mmol/L ↓，缓冲碱20.7 mmol/L ↓，实际碳酸氢盐2.20 mmol/L ↓，标准碳酸氢盐4.90 mmol/L ↓，乳酸1.10 mmol/L。

尿常规+尿液分析：酮体 ++++ ↑，尿蛋白 + ↑，葡萄糖 ++++ ↑。随机血糖：19.58 mmol/L ↑。糖化血红蛋白A1 12.30 % ↑。血浆D-二聚体2.73 μg/ml ↑，纤维蛋白(原)降解产物 9.60 mg/L ↑。电解质四项：钠 128.4 mmol/L ↓。胰腺炎两项：脂肪酶703.20 U/L ↑。肾功能：尿素12.30 mmol/L ↑，肌酐132.75 μmol/L ↑，尿酸708.90 μmol/L ↑，胱抑素C 1.26 mg/L ↑。高敏肌钙蛋白T测定：0.017 μg/L ↑。心肌酶四项：肌酸激酶212.00 U/L ↑，肌酸激酶同工酶33.68 U/L ↑，乳酸脱氢酶293.10 U/L↑。血脂四项：总胆固醇6.59 mmol/L ↑，甘油三脂2.76 mmol/L ↑，高密度脂蛋白胆固醇1.73 mmol/L ↑，低密度脂蛋白胆固醇4.07 mmol/L ↑。C反应蛋白215.00 mg/L ↑。血沉 87.00 mm/h ↑。降钙素原：6.460 ng/ml ↑。真菌1,3-β-D葡聚糖检测：143.3 pg/mL ↑。结核抗体(TB) ：阳性 ↑。肿瘤标志物七项：血清铁蛋白1213.15 ng/ml ↑，糖类抗原19-9 62.17 U/ml ↑；甲功三项：游离三碘甲状腺原氨酸 1.35 pmol/L ↓，游离甲状腺素8.93 pmol/L ↓，促甲状腺激素1.05 uIU/ml。余项未见异常。

心脏彩超(常规)：左室舒张功能减退；左室收缩功能减低，左室收缩功能47%。

患者住院期间C反应蛋白（CRP）结果的变化趋势（图1）。

三、病原学及影像学检查

2023年11月17日 第一次纤支镜提示：1.右支气管内膜病变（结核？）；2.支气管炎性改变。支气管肺泡灌洗液（BALF）涂片找细菌：找到G+球菌 3+、G+杆菌 2+，找到酵母样真菌孢子 1+，未找到抗酸杆菌。BALF细菌培养：鲍曼不动杆菌；真菌培养：白假丝酵母菌和曲霉菌。

2023年11月20日 第二次纤支镜可见气道白色干酪样物质覆盖，在右上叶开口管间嵴及右下叶管间嵴行粘膜活检及刷检。BALF涂片找细菌：找到G+球菌 2+，找到真菌菌丝 2+ （图2），未找到抗酸杆菌。真菌培养：在SDA培养基上生长迅速，33~40℃时生长良好，48℃时不生长。从平板前面观察菌落开始为白色，成熟后灰褐色至黑色，绒毛状（图3）。平板背面观察白色到苍白色。显微镜下特征：菌丝体宽大无隔或稀疏分隔，营养菌丝分化出匍匐菌丝并向四周延伸。假根由匍匐菌丝长出，孢囊梗单生或丛生，与假根相对着生，常成束，顶端着生球状的孢子囊，孢子囊孢子球形、卵圆形或不规则，无色或浅褐色。囊轴明显，球形或半球形，基部与孢子梗相连处形成囊托，无囊领，符合根霉菌属特征（图4、5）。

图2 标本加10%KOH直接镜检 (×400) 

图3 SDA平板35℃培养48h菌落形态

图4、5  菌落乳酸酚棉蓝染色(×400)

2023年11月20日右肺下叶刷检物细胞学病理检查：镜检见大量中性粒细胞及少许鳞状上皮细胞，未见恶性肿瘤细胞。特殊染色：抗酸、PAS（-）。右肺上叶及下叶管间嵴支气管粘膜常规病理检查：黏膜慢性炎，见变性、坏死，可见杂乱菌丝及孢子，菌丝较粗大，形态不规则，见横隔及直角分枝，符合毛霉菌及曲霉菌（图6）。特殊染色：抗酸（-）、PAS（+）。

图6 右肺上叶及下叶管间嵴支气管粘膜HE染色 (×400)

2023年11月20日外送金域呼吸道198种病原体靶向测序：细菌列表：金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌；真菌列表：根霉菌、烟曲菌、白念珠菌，病毒：EB病毒。（图7）

图7 呼吸道198种病原体靶向测序报告

2023年11月14日胸部CT：1、两肺感染。2.胆囊小结石。（图8）

2023年11月18日胸部CT提示两肺感染并肺脓肿形成。两肺各叶见斑片状、片状磨玻璃样密度增高影，边缘模糊，右肺上叶及下叶病灶内见空洞形成，空洞壁较厚约5mm，增强扫描病灶轻度强化。（图9）

2023年11月26日 胸部CT：两肺感染并肺脓肿形成（两肺感染较前增多，右肺上叶及下叶病灶内空洞较前增大增大、增多），左侧胸腔积液治疗后（较前增多）。（图10、11）

图8、9

图10、11

四、诊疗经过

患者入院后予哌拉西林/他唑巴坦钠+莫西沙星抗感染、胰岛素降血糖、消除酮体、补液、纠酸、护胃等治疗，经治疗后呼吸困难较前好转，酮症酸中毒纠正，但患者反复发热，11月15日更换为美罗培南 1g q8h+莫西沙星 0.4g qd抗感染治疗，11月16日痰涂片找到酵母样真菌孢子及假菌丝 3+，加用氟康唑抗真菌治疗。11月18日 复查胸部CT提示两肺感染并肺脓肿形成，请外科会诊后不考虑外科干预治疗。11月19日BALF培养：鲍曼不动杆菌、白假丝酵母菌及曲霉菌，予美罗培南 1g q6h+莫西沙星 0.4g qd+伏立康唑注射液 200mg Q12h抗感染治疗。因患者感染重，肺部病灶进展快，反复发热及咳脓血痰，11月20日复查纤支镜，11月21日BALF mNGS结果：细菌列表：金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌；真菌列表：根霉菌、烟曲菌、白念珠菌，病毒：EB病毒。支气管肺泡灌洗液培养出根霉菌属某种。组织病理检查符合毛霉菌及曲霉菌。明确诊断肺毛霉病（根霉菌），11月22日根据病原学结果将伏立康唑更换为两性霉素B 0.2g QD以及两性霉素B雾化治疗。11月26日复查胸部CT提示肺部感染加重。维持抗感染治疗方案，予HFNC支持治疗，予雾化、止咳化痰、增强抵抗力、控制心室率、降血糖、补液支持等治疗。患者于12月13日16：50出现大咯血，积极采取抢救措施，抢救成功，将病情告知患者家属，但家属签字拒绝一切抢救措施，放弃治疗。患者于12月13日20：11宣布临床死亡。

五、病例讨论

毛霉目真菌，广泛分布于环境、空气和发霉食物，其孢子可通过呼吸道吸入、消化道食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。引起毛霉病的真菌中，最常见为根霉属，其次为横梗霉属、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等[1]。毛霉目真菌是一种机会致病菌，多发生于患有严重基础疾病的患者， 如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、 血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、烧伤或其他外伤以及重度营养不良等患者[2]。Wei LW等研究[3]报道控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素，接受糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗患者逐年增多是毛霉病发病率增加的重要原因。本报道患者糖尿病病史5年余，不规律服用药物及胰岛素控制血糖，血糖控制不佳，合并多个糖尿病相关并发症（糖尿病酮症酸中毒 、糖尿病高危足、糖尿病皮肤病变、糖尿病周围血管病变），具有肺毛霉病发病的高危因素。

毛霉病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻‑眶‑脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等临床类型 。肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。感染者大部分为血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，其次为糖尿病酮症酸中毒患者。肺毛霉病的临床表现及影像学特征缺乏特异性，根据以上特征诊断困难。诊断主要依据病原学检查，主要包括微生物学、组织病理学检查及分子生物学方法，活检组织或坏死组织对毛霉病诊断有重要意义。直接镜检标本中和组织病理组化切片中见到宽大无分隔或极少分隔菌丝、近直角分支的透明菌丝则提示毛霉菌丝（标本滴加10%KOH直接镜检容易找到菌丝，菌丝革兰染色不易上色，容易漏检）。组织活检进行病理学检查和荧光染色发现毛霉样菌丝可以作为毛霉病确诊证据。疑似毛霉病的高危患者应积极进行微生物学和组织病理学检查。

本报道详细回顾这一例肺毛霉病的诊断与治疗过程。在对患者的支气管肺泡灌洗液进行涂片和培养时，初始的标本革兰染色由于根霉菌菌丝的特性（宽大无隔、不上色）而难以识别，且真菌培养在念珠菌显示平板上未见生长，导致漏检。后续，基于mNGS结果，我们重新对标本进行涂片、培养，并通过滴加10%KOH标本直接镜检观察到大量特征性菌丝。真菌培养在SDA培养基上迅速生长，菌落颜色由白色逐渐变为灰褐色至黑色，呈绒毛状。显微镜下特征符合根霉菌属。此外，组织病理学检查也证实了毛霉菌及曲霉菌的特征。结合病原学结果和患者病史，我们诊断为肺毛霉病，并调整了治疗方案为美罗培南+两性霉素以及两性霉素B雾化治疗。然而，疗效并不理想，患者肺部病灶迅速进展，肺毁损显著。随着感染持续加重，出现大咯血，患者家属最终选择放弃积极抢救，导致疾病迅速恶化并致患者死亡。这一案例作为本院首次遇到的根霉菌病例，凸显了临床医生及实验室人员在毛霉菌病诊疗经验上的不足。患者的转归给我们敲响了警钟，促使我们加强对毛霉菌病的认识，提高相关诊疗水平。

毛霉病的治疗原则首先要积极处理基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用糖皮质激素或免疫抑制剂药物等[4] 。毛霉病治疗的重要原则是在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除[4] 。本报道患者糖尿病血糖控制不佳，免疫功能低下，合并细菌、真菌感染，无外科手术指征。毛霉病的系统性抗真菌药物治疗也是十分必要的，可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、泊沙康唑和艾沙康唑等。

六、微生物知识拓展

根霉菌属隶属于真菌界，接合菌门，接合菌纲，毛霉目，毛霉科。最常见菌种有少根根霉、小孢根霉、德氏根霉 、单接合孢根霉、同宗根霉、匍枝根霉。根霉属可通过匍匐菌丝、假根和孢囊梗通常不分枝的特点与毛霉属相区别。孢囊梗从假根相反方向长出，孢子囊有棱角或线状条纹可与犁头霉和毛霉相鉴别。可通过假根与孢囊梗的相对位置、孢子囊的大小和形状与横梗霉属鉴别 。根霉属内鉴别：少根根霉匍匐菌丝不发达，假根极不发达或无假根，孢囊梗长300~2000μm，孢囊孢子有较明显的棱角和线状条纹，常形成厚壁孢子，36℃可以生长。匍枝根霉菌假根和匍匐菌丝非常发达，孢囊梗2~4束，长度达1000~3500μm，孢子囊较大（直径136~335μm)，孢囊孢子有很明显的棱角和线状条纹，不形成厚壁孢子，36℃可以生长。

根霉菌是一类条件致病菌，在通常条件下对人体无害。然而，特定的种类如匍枝根霉、小孢根霉、少根根霉等，在某些情况下可能导致疾病。在日常生活环境中，它经常引发淀粉质食品如馒头、面包的发霉变质，也能导致蔬菜霉烂，甚至造成实验室的污染。

因此，单次培养呈阳性结果并不足以作为确诊的依据。为了准确诊断，需要进行多次、多点的取材和培养，只有当多次培养结果一致时，才具有诊断意义。尽管组织病理学检查是诊断的金标准，但直接镜检和组织病理结果虽然可以确定为毛霉病，但要精确到具体菌种，培养结果是必不可少的。这些措施将确保我们对毛霉病有更准确的认识，为治疗提供更精确的指导。

参考文献 

[1] Prakash H, Chakrabarti A. Global epidemiology of mucormycosis[J]. J Fungi  (Basel), 2019, 5(1): 26. 

[2] Song Y, Qiao J, Giovanni G, et al. Mucormycosis in renal transplant recipients: review of 174 reported cases[J]. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 283.

[3] Wei LW, Zhu PQ, Chen XQ, et al.Mucormycosis the Chinese Mainland: a systematic review of case reports[J]. Mycopathologia, 2022, 187(1): 1 14.

[4] Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases [J]. Clin Infect Dis, 2005, 41 (5): 634-653. 

作者简介

谢艳斌

副主任技师，就职于广西柳钢医疗有限公司医院检验科，从事临床微生物检验10余年。广西柳州市医学会检验学分会委员。

审校：鲁炳怀（中日友好医院）、朱聪智（中国医科大学附属盛京医院大连医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【病例讨论】根霉菌引起肺毛霉病致死一例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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