哮喘作为一种慢性炎症性疾病，气道重塑是其重要病理特征之一[1]。近年来，气道重塑相关研究取得了显著进展，为临床理解哮喘提供了全新视角。然而，关于气道重塑的病理机制尚未完全揭示[2]、当前评估工具仍不够成熟[3]，并且现有治疗药物对气道重塑的效果有限[4]，这些问题，极大程度上限制了临床进一步优化以气道重塑为主要病理基础的哮喘疾病的个体化临床治疗决策。如何从当前气道重塑研究看哮喘个体化治疗的机遇与挑战？我们特别邀请山东省呼吸疾病研究所所长、山东第一医科大学附属第一医院的董亮教授一起深入探讨。

您作为哮喘领域的权威，能否为我们概述当前哮喘气道重塑的研究现状，以及这一领域的最新发现如何为我们理解哮喘提供新视角？

董亮教授：支气管哮喘有三个病理基础：气道炎症、气道重塑、疾病加重。气道炎症是哮喘的基本病理改变，而气道重塑是在气道炎症的基础上因过度修复发生的。关于气道重塑，通俗来讲，如果气道炎症没有重塑过程，患者就不会发生固定的气流受限，肺功能就能保持正常。而一旦出现气道重塑，气道管径改变，便形成固定的气流受限，导致肺功能减退。

在气道重塑的研究过程中，有两个主要学说。第一个学说认为气道重塑是在气道炎症的基础上逐渐累积的，每次急性发作都会使气道重塑更严重。另一个学说则认为气道炎症和气道重塑同时出现，具有共同的发病因素。我认为这两个学说都有学术证据支持，并不矛盾。炎症和重塑同时出现的这类学说主要来自儿童和青少年，他们的气道重塑是可逆的，治疗后炎症消退，基底膜可以变薄，基质可以消失。然而，成年人的气道重塑通常是不可逆的。这表明在不同年龄段和不同的发病机制下，气道重塑的程度不同。因此，疾病管理方面，需要综合这两个学说，深入研究气道重塑的机制。

过去几年，气道重塑研究方面取得了一定进展，但也面临一些限制，如动物模型、研究周期和研究经费等。目前，我们团队正致力于研究最新的炎症因子，包括气道上皮释放的炎症因子和炎症细胞释放的炎症因子，这些因子引起的炎症和气道结构的改变，以及针对炎症因子研究靶向药物等，为哮喘的气道重塑研究贡献力量。

在评估哮喘气道重塑的过程中，有哪些新兴的技术和方法被证明是有效的？您认为这些方法在未来哮喘临床诊断中将扮演怎样的角色？

董亮教授：目前对于气道重塑的评估主要有三个方面。第一个是气道病理分析，即通过气管镜取气道粘膜样本进行病理分析。这种方法虽然能够提供详细的组织学信息，但具有侵入性、涉及伦理问题且患者接受程度低。第二个是肺功能检测，它能够反映气道重塑的病理现象，但反映出的不可逆或固定的气流受限情况与合并慢阻肺难以鉴别，存在一定的局限性。第三个是利用新技术评估。HRCT能够显示1-1.15mm层厚，清晰地观察到气道结构的改变，如气道壁增厚和组织纤维化等。磁共振成像则能清晰地显示出气道影像。此外，惰性气体生物成像、单光子发射CT等融创技术也在推动气道重塑的研究。以及生物标志物检测、数学模型结合组织学测量等创新技术的应用，也为气道重塑的研究提供新视角。我们希望通过临床研究推动领域发展，为今后气道重塑的研究和治疗奠定基础。

您认为气道重塑的研究成果如何应用于哮喘的个体化治疗？

董亮教授：目前，我们已经应用了将近20年的ICS-LABA治疗，使78%的哮喘患者病情得到了有效控制。所以，我们的个体化治疗目标仍然是针对大约5.99%的重度哮喘患者以及具有鲜明表型和内型特征的哮喘患者。在现有ICS-LABA治疗的基础上，生物免疫治疗方法也被引入，并在气道炎症的改善、临床症状的控制、肺功能的改善和急性发作的控制方面都发挥了重要作用。具体的生物免疫治疗包括lgE单抗、IL-4、IL-13、IL-5的单抗等。

我们希望通过长期的纵向研究，观察到生物免疫治疗在气道重塑中的作用。同时，我们也会在气道重塑的个体化治疗中探索更多的治疗方法，以期获得更好的治疗效果。

考虑到哮喘患者的异质性，个体化治疗在未来的哮喘管理中将扮演怎样的角色？您认为实现这一目标需要哪些关键的科学和技术进步？

董亮教授：我认为未来的哮喘管理有三个方面的工作。首先，我们致力于开发一些新的免疫靶标和分子靶标。在我们临床研究中，通过国家基金支持的几个项目，如Fstl1、胸腺基质蛋白、TL1A等新的靶标，都有可能成为未来个体化治疗的方向。因此我们仍然需要更多的研究工作。其次，我们需要进一步明确免疫治疗介入的时机。尽管ATS、ERS、GINA都提出了一些介入治疗的实际推荐方案，但距离我们非常清晰地确认最佳介入时机还有一段距离，这需要更多的生物学证据的支持。最后，我们还需要更多更可靠的生物标志物以及更准确的气道重塑表型识别方法。因此，在未来的研究中，我们要围绕更高的目标——临床治愈，进一步加大研究力度。

作为山东省呼吸疾病研究所所长，以及呼吸学科带头人，您在学科建设方面积累了丰富的经验。能否分享一下您在推动学科发展的过程中遇到的挑战和成功的策略？对于其他地区或医院的学科建设，您有哪些建议？

董亮教授：在学科建设和发展过程中会面临很多挑战。第一个挑战是团队协作。我在担任山东省呼吸研究所所长后发现我们的团队相对年轻，冲劲十足但经验不足。因此，团队协作就非常重要。我们需要聚焦慢性气道疾病、肺部感染、肺血管介入诊疗等亚专科领域，这需要各个团队之间有良好的合作，从而缩短成长周期，在短时间内解决关键问题。第二个挑战是基础研究。基础研究并不适合所有人，尤其是临床医生往往没有足够的时间投入其中。因此，我们要与研究员及基础研究队伍合作，共同完成临床研究任务。这样可以充分利用各方资源，实现更高效的研究成果。第三个挑战是队列建设。队列研究靠医生入组患者是非常具有挑战的，因此，我们根据不同的亚专业设置了不同的队列，相互支持，共同完成任务，有助于我们在多个领域内取得进展。第四个挑战是平台建设。平台建设是我们工作的另一大挑战。我们在申请平台过程中，发表了多篇论文、获得了多项奖励、建立了优秀的研究队伍，这些前期成果都为我们的进一步发展奠定了坚实基础。第五个挑战是团队架构。一个成功的研究团队需要合理的架构。我们不仅有学科带头人，也有包括基础研究员和研究生等各层次的团队成员。这种多层次团队结构有助于我们在不同研究领域内取得平衡发展。第六个挑战是多方支持。一个学科的发展离不开单位和领导的支持。因此，我们和国内先进的单位，尤其是国家医学中心和一些优秀的科研单位都建立了合作关系，这对我们的研究工作起到重要推动作用。

在过去的几年里，在山东省卫生健康委和山东省医管中心的领导下，我们完成了新冠肺炎救治、呼吸质量控制等一系列医疗工作，积累了宝贵的经验，也提高了我们的学术影响力。因此，无论是一个学科还是一个研究机构的成功，都需要各个方面的支持，同时个人也需要在多个方面做出努力来完成建设任务。

参考文献

1. 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会，中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中华医学杂志，2024，104(20):1759-1789. 

2. Savin IA, Zenkova MA, Sen'kova AV. Bronchial Asthma, Airway Remodeling and Lung Fibrosis as Successive Steps of One Process. Int J Mol Sci. 2023 Nov 7;24(22):16042. 

3. Huang Y, Qiu C. Research advances in airway remodeling in asthma: a narrative review. Ann Transl Med. 2022 Sep;10(18):1023. 

4. Varricchi G, Ferri S, Pepys J, Poto R, Spadaro G, Nappi E, Paoletti G, Virchow JC, Heffler E, Canonica WG. Biologics and airway remodeling in severe asthma. Allergy. 2022 Dec;77(12):3538-3552. 

专家介绍

董亮

山东第一医科大学附属第一医院-山东省呼吸疾病研究所所长；医学博士，博士生导师，主任医师，教授；山东省新型冠状病毒肺炎疫情处置工作指挥部医疗救治专家组组长；山东省卫健委呼吸质量控制中心主任；山东省医师协会呼吸疑难罕见病医师分会主任委员；山东省医学会支气管哮喘多学科联合委员会主任委员；中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员；中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员；山东健康管理协会呼吸病学专业委员会主任委员；山东省医学会呼吸病分会副主任委员、哮喘学组组长。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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