摘要

本文介绍1例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）血清总IgE及烟曲霉特异性IgE水平正常而延迟诊断的患者。患者女，55岁，病程中影像学曾出现过肿块影，合并血癌胚抗原明显升高，疑诊为肺肿瘤。后经支气管肺活检组织培养出烟曲霉，结合病史、临床、影像学表现，诊断为ABPA合并侵袭性肺曲霉病。鉴于ABPA诊断标准不能覆盖所有患者，在免疫学证据尚不充足的少见情况下，需结合临床、影像学表现，以进行早期诊断及治疗。

患者女，55岁，主因“反复胸闷9年，咳褐色黏痰6个月”于2023年2月15日入院。既往患“支气管哮喘”50余年。 体格检查：双肺闻及散在干啰音，余未见明显异常。

患者于2014年9月29日因“右胸隐痛、咳喘半个月”就诊于我院，胸部CT示双肺多发团片高密度影（图1）；2014年10月11日血常规示血嗜酸性粒细胞1.99×10^9/L。支气管镜见右上叶尖段及右下叶背段黏膜肥厚，可见白色黏稠分泌物。右上叶尖段经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）病理示间质淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润。抗感染治疗后，2014年10月20日查胸部CT示病灶呈游走性（图2）。诊断为嗜酸性粒细胞肺炎。给予口服甲泼尼龙40 mg/d，吸入布地奈德福莫特罗（320/9 μg）1吸/次、2次/d，患者喘息及胸痛缓解，2014年11月24日胸部CT示双肺阴影明显吸收（图3）。此后甲泼尼龙逐渐减量，患者病情稳定，应用甲泼尼龙5个月余时患者出现双髋关节疼痛，停用甲泼尼龙；一直维持布地奈德福莫特罗吸入。

图1 2014-9-29胸部CT示双肺团片状高密度影（血嗜酸性粒细胞1.99×10^9/L）

图2 2014-10-20胸部CT对比9-29胸部CT，双肺团片影呈游走性

图3 2014-11-24胸部CT示甲泼尼龙治疗后双肺团片影吸收

2018年11月7日，患者再感胸闷入院，查血嗜酸性粒细胞1.38×10^9/L；胸部CT：支气管扩张，左下叶新发片状实变及磨玻璃影（图4）。血清IgE 18.7 U/ml，癌胚抗原（CEA）11.48 μg/L（0~5.5 μg/L，括号内为参考值范围，下同），血清GM试验0.17。特异性IgE：烟曲霉m3 0 KUA/L、链格孢m6 0 KUA/L、霉菌混合mx2 0.04 KUA/L。支气管镜见左肺各支气管散在白色黏稠分泌物，左下背段黏膜轻度肿胀，于左下叶支气管肺泡灌洗及TBLB。灌洗液真菌涂片及培养、GM试验均阴性。TBLB病理示间质纤维组织增生伴慢性炎细胞浸润。给予左氧氟沙星抗感染及布地奈德雾化治疗，患者胸闷减轻。2019年1月14日查胸部CT左下叶阴影消失，相应处见支气管扩张；右肺新发黏液崁塞征（图5）。临床考虑变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能，建议抗真菌及糖皮质激素治疗，患者未同意。

图4 2018-11-7胸部CT示左下叶新发实变及磨玻璃影（血嗜酸性粒细胞1.38×10^9/L癌胚抗原11.48 μg/L）

图5 2019-1-14胸部CT 5A：左下叶阴影消失，相应部位见支气管扩张；5B：右肺新发黏液崁塞征

2022年3月2日查胸部CT示右肺黏液崁塞征消失，见支气管扩张（图6）；血嗜酸性粒细胞0.56×10^9/L。2022年9月23日再发胸闷加重，咳黄褐色黏痰，体温37.5 ℃。胸部CT示双肺支气管扩张，左上叶新见软组织密度影，增强见多发分隔强化（图7）。血清总IgE 18.4 U/ml，GM试验0.06，曲霉IgG 225.17 AU/ml（<120 AU/ml，酶联免疫法），血嗜酸性粒细胞2.05×10^9/L，CEA 37.57 μg/L。因肺软组织影伴CEA明显升高，不排除肺肿瘤，建议肺穿刺或支气管镜检查，患者不同意上述检查。此后患者曾突发咳大量褐色黏痰，量约100 ml，痰液咳出后胸闷明显减轻。2022年12月7日查胸部CT左上叶软组织影消失，见支气管扩张，右肺新发黏液崁塞征（图8）；血嗜酸性粒细胞2.74×10^9/L。

图6 2022-3-2胸部CT示右肺黏液崁塞征消失，见支气管扩张（血嗜酸性粒细胞0.56×10^9/L）

图7 2022-9-23胸部CT示左上叶新发软组织影，多发分隔强化（血嗜酸性粒细胞2.05×10^9/L，癌胚抗原 37.57 μg/L）

图8 2022-12-7胸部CT示左上叶软组织影消失，见支气管扩张；右肺新发黏液崁塞征（血嗜酸性粒细胞2.74×10^9/L）

本次患者来我院就诊，结合其病史和既往胸部CT表现，临床考虑ABPA可能，但IgE未达到诊断标准且缺少微生物学方面支持，建议患者到上级医院进一步检查。2023年2月21日，患者于上级医院就诊并完善检查，查血嗜酸性粒细胞1.04×10^9/L，血清总IgE<5 U/ml，GM试验0.18，曲霉IgG 124.09 AU/ml（<120 AU/ml，酶联免疫法），霉菌混合mx2特异性IgE 0.04（0级）KUA/L，CEA 11.3 μg/L。胸部CT示双肺支气管扩张，右肺黏液崁塞征（图9）。

支气管镜见右上叶后段、右下叶前基底段支气管狭窄，黏膜肿胀；右上叶后段行支气管肺泡灌洗及TBLB。灌洗液GM 0.82，真菌涂片及培养阴性；灌洗液二代测序：烟曲霉（序列数3）。TBLB病理示支气管黏膜急性及慢性炎，肺间质大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。TBLB组织培养示烟曲霉，伏立康唑敏感。

诊断ABPA并侵袭性肺曲霉病（IPA）。给予口服伏立康唑200 mg/次、每12小时1次，继续吸入布地奈德福莫特罗。患者病情平稳，后于我院复查嗜酸性粒细胞逐渐下降（2023-3-15 0.70×10^9/L，2023-4-22 0.45×10^9/L）。2023年6月16日血嗜酸性粒细胞0.48×10^9/L；CEA 7.68 μg/L；胸部CT对比2023-2-21，右上叶黏液崁塞消失，见支气管扩张，右下叶高密度黏液栓，CT值最高112 HU（图10）。2023年9月13日复查血嗜酸性粒细胞0.28×10^9/L；胸部CT肺部阴影基本吸收，双肺支气管扩张（图11）。血嗜酸性粒细胞及CEA水平变化及相关性见图12。

图9 2023-2-21胸部CT示双肺支气管扩张，右上叶及下叶黏液崁塞征（血嗜酸性粒细胞1.04×10^9/L，癌胚抗原11.3 μg/L）

图10 2023-6-16胸部CT（伏立康唑治疗中）对比2023-2-21胸部CT，右上叶黏液崁塞消失，右下叶高密度黏液栓，CT值最高112 HU

图11 2023-9-13胸部CT示治疗后肺部阴影基本吸收，双肺支气管扩张（血嗜酸性粒细胞0.28×10^9/L）

图12 患者血嗜酸性粒细胞（EO）与癌胚抗原（CEA）的变化 Pearson相关性分析r=0.9 084，二者呈正相关

讨论

ABPA是吸入的曲霉孢子在气道增殖生长发出菌丝，释放抗原引起炎症和免疫反应，包括曲霉特异性IgE介导Ⅰ型超敏反应和IgG介导Ⅲ型超敏反应，最终导致支气管壁损伤、支气管扩张和肺纤维化［1］。ABPA诊断标准最初由Rosenberg等提出，后来有学者进行修改和补充，尚存在争议［2］。2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）提出新的诊断标准。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发布《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［1］，与ISHAM标准基本类似。2020年日本ABPM Research Program提出的诊断标准具有较好的敏感性和特异性［3］。根据ISHAM及我国诊断标准，本例患者未满足其中的必需条件。根据日本诊断标准，本例患者有哮喘，血嗜酸性粒细胞升高，曲霉IgG升高，烟曲霉病原微生物证据，CT有中央性支气管扩张、高密度黏液栓表现；达到ABPA诊断标准。许多文献已经提出ABPA诊断标准尚不能覆盖所有患者。诊断标准的更新反映了对ABPA认知的逐渐深入，将以血清学为权重转为临床、微生物学、免疫血清学、影像相结合，提高诊断敏感性。

少数ABPA患者急性期无血清总IgE升高，血清烟曲霉特异性IgE水平正常，在这部分患者ABPA诊断具有挑战性，可能漏诊或延迟诊断。经Pubmed检索1977年至今血清总IgE和烟曲霉特异性IgE均不高的病例共4篇［2，4, 5, 6］，汇总于表1。病例4 IgE不高可能为应用利妥昔单抗影响［2］；病例1 IgE水平虽然在正常范围，但较其基础值升高，糖皮质激素治疗后下降［5］。4例患者除免疫血清学指标外，临床、微生物学、影像方面符合ABPA标准。统计学分析表明，一个群体任何标准或范围通常只能覆盖95%的人群［7］，可以预计少数个体不符合特定的水平或标准，ABPA诊断标准尚不能覆盖所有患者。有学者提出部分患者可能在遗传方面不易发生过敏，不易产生血清IgE明显升高［8］。部分ABPA患者出现低水平血清总IgE可能与患者的独特免疫应答有关［5］。研究发现与合并特应性哮喘患者相比，ABPA合并非特应性哮喘患者的总IgE和过敏原（烟曲霉、屋尘螨）特异性IgE水平较低，但仍表现出相同水平的外周血嗜酸性粒细胞和气道病变，包括黏液崁塞和高密度黏液栓，表明ABPA过敏主要取决于患者特应性易感性［9］。本例患者烟曲霉特异性IgE和血清总IgE不高，推测可能遗传方面特应性低，免疫应答方面可能未能诱导外周免疫IgE升高。研究显示IgE和嗜酸性粒细胞各自受独立调节，IgE水平和嗜酸性粒细胞数量在不同ABPA患者中升高程度并不一致［10］。这可解释本例患者嗜酸性粒细胞明显升高但没有IgE升高。

本例患者CEA水平与嗜酸性粒细胞水平呈正相关（图12）。研究发现嗜酸性粒细胞增多或各种嗜酸性粒细胞肺病患者血清CEA升高［11, 12, 13］。相比正常肺组织，ABPA患者的肺组织CEA阳性表达和嗜酸性粒细胞异常表达更高，嗜酸性粒细胞CEA免疫组化阳性［14］。ABPA治疗后随肺实变减少，升高的血清CEA水平下降［15］。相比无黏液崁塞，有黏液崁塞的哮喘患者血清CEA明显升高［16］。上述研究提示，ABPA血清CEA升高可能来自于嗜酸性粒细胞，以及与黏液崁塞和肺部炎症有关。这可解释本例血清CEA水平随嗜酸性粒细胞水平及黏液嵌塞程度波动（图4、7、9）。

ABPA可合并IPA。单纯ABPA是机体对气道内曲霉的超敏反应性炎症，一般不发生曲霉组织侵袭［17］；ABPA合并IPA则发生曲霉侵袭感染。相比单纯ABPA，合并IPA时患者通常有免疫受损因素，出现呼吸道症状加重及感染症状，影像可出现空气新月征、空洞等表现［17, 18］。当ABPA患者在糖皮质激素治疗过程中出现临床症状加重、新发影像表现时需警惕是否合并IPA。无菌组织标本查见霉菌菌丝同时伴组织损伤证据或无菌标本培养阳性为侵袭性真菌病确诊标准［19］。本例患者具有ABPA特点，同时影像病灶肺活检培养烟曲霉阳性，结合病史，故诊断ABPA合并IPA。该患者虽然没有典型免疫抑制因素，但ABPA病史长，疾病过程中可能出现潜在免疫改变、宿主-真菌相互作用变化，合并IPA。

综上，烟曲霉特异性IgE及总IgE水平正常在ABPA病例中极少见，可导致ABPA诊断延迟。鉴于ABPA诊断标准不能覆盖所有患者，在免疫学证据尚不充足的少见情况下需结合临床、微生物、影像学表现，作出早期诊断及治疗。

参考文献（略）

作者：张倩文 徐宁 李爱君 刘爱玲；第一作者单位：山东大学附属威海市立医院呼吸与危重症医学科；通信作者：刘爱玲，山东大学附属威海市立医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 张倩文, 徐宁, 李爱君, 等. 血清低水平IgE变应性支气管肺曲霉病1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 654-657. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230924-00193.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【病例报告】血清低水平IgE变应性支气管肺曲霉病1例

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本文完

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