摘要

目的：分析儿童肺嗜酸性粒细胞增多症（ELD）的临床特征，以提高儿科医师对ELD相关疾病的认识。

方法：通过回顾性横断面研究，收集2007年4月1日至2022年3月31日首都医科大学附属北京儿童医院收治的符合ELD诊断标准的患儿149例，应用卡方检验、Fisher′s精确概率法、Mann Whitney U检验以及Kruskal-Wallis检验进行数据分析，总结归纳临床特征；采用Spearman相关性分析分析外周血与支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞的相关性，采用卡方检验、Kappa一致性检验比较支气管肺泡灌洗液或肺活检与血嗜酸性粒细胞增高伴胸部影像学异常诊断结果的差异性和一致性。

结果：1.儿童ELD中单纯肺部受累最常见病因为变应性支气管肺曲霉病（9例），合并其他系统受累的最常见病因为特发性嗜酸粒细胞增多综合征（89例）。2.主要的呼吸系统表现为咳嗽（90例，60.4%）、咯痰（41例，27.5%），23.5%（35例）无呼吸系统症状；消化系统（50.3%）以及皮肤（40.9%）为常见合并受累器官。3.外周血与支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞相关系数r=0.3，P<0.05；支气管肺泡灌洗液或肺活检与血嗜酸性粒细胞增高伴胸部影像学异常诊断结果卡方检验 P<0.05，一致性检验Kappa<0.2。

结论：儿童中ELD多种病因均可致病，变应性支气管肺曲霉病为单纯肺部受累最常见病因。其常见表现为咳嗽、咯痰。肺外常见的受累器官为消化系统和皮肤。外周血与支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞水平相关性较差。

关键词：肺嗜酸性粒细胞增多症；儿童；临床特征；诊断；治疗

肺嗜酸性粒细胞增多症（eosinophilic lung diseases,ELD）是一组以嗜酸性粒细胞增高伴肺部浸润的异质性疾病，定义为支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中嗜酸性粒细胞计数升高或肺活检证实存在嗜酸性粒细胞浸润［1］。但上述检查结果不易获得或为有创检查，因此在临床实践中，外周血嗜酸性粒细胞增多伴肺部影像学检查异常也可诊断为ELD［1-2］。但几种诊断结果的相关性不详。

ELD存在多种病因，根据器官受累情况可分为单纯肺部受累，如嗜酸性粒细胞性肺炎、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）、吕弗勒综合征；或全身多系统受累，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA）、特发性嗜酸粒细胞增多综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome,IHES）。国内成人研究显示以ABPA、EGPA、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia,CEP）为主，并且有地域差异［3-5］。儿童ELD研究较少，早期国外小样本（11例）儿童研究有急性嗜酸性粒细胞性肺炎（acute eosinophilic pneumonia,AEP）、EGPA、药物相关ELD和寄生虫感染［6］。由于儿童ELD研究较少，对其病因分布情况、临床特征的认识更为不足。

本研究通过回顾性分析ELD患儿的临床资料，总结归纳其临床特点，寻找更适合临床需要的诊断方法，以提高儿科医师对ELD的认识和诊断水平。

1、资料与方法

1.1　研究对象

回顾性横断面研究。纳入2007年4月1日至2022年3月31日首都医科大学附属北京儿童医院收治并符合以下任意1条诊断标准的患儿［1-2］：（1）BALF嗜酸性粒细胞比例升高（>0.05）；（2）肺活检证实肺组织存在嗜酸性粒细胞浸润；（3）外周血嗜酸性粒细胞增多（嗜酸性粒细胞绝对计数>0.5×10^9/L）伴肺部影像学检查异常。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：［2023］-E-029-R），免除受试者知情同意。

1.2　研究方法

收集患儿的临床资料，包括（1）一般情况：性别、年龄、地域分布、诊断、营养状况；（2）临床特征：临床表现、呼吸系统共患或基础疾病，各系统受累情况；（3）辅助检查：血常规、白细胞分类计数、C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、过敏原、自身抗体、胸部影像学、呼吸道病原学、肺功能、骨髓穿刺细胞涂片、骨髓融合基因检测、BALF、肺组织活检病理结果；（4）治疗情况。

1.3　统计学处理

采用SPSS 22.0软件，非正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示。计数资料组间比较采用卡方检验、Fisher′s精确概率法、Kappa一致性检验，计量资料组间比较采用Mann Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验及Spearman相关性分析， P<0.05为差异有统计学意义；Kappa系数<0.2为一致性较差。

2、结果

2.1　一般资料

出院患儿总数322 019例，符合ELD纳入标准患儿共149例，占同期出院人数0.05%，其中男97例，女52例，男女比例1.9∶1.0；起病年龄2个月23天至17岁4个月，中位数为6岁10个月，其中ABPA患儿起病年龄中位数为11岁8个月，年龄较大（表1）。

纳入ELD患儿中，明确诊断140例，未确诊9例。在明确诊断病例中，根据系统受累情况，分为单纯肺部受累，或全身系统性疾病肺部受累；其中单纯肺部受累30例（20.1%），病因包括：ABPA（9例）、仅肺部受累的寄生虫病（6例）、肺结核（5例）、CEP（3例）等，其中肺吸虫（3例）、蠊缨滴虫（2例）为最常见寄生虫病原；全身系统性疾病肺部受累110例（73.8%），病因包括：IHES（89例）、寄生虫病（11例）、免疫缺陷病（3例）、骨髓增殖性肿瘤（3例）等。单纯肺部受累以及合并其他系统受累的最常见病因分别为ABPA及IHES（图1）。

2.2　临床表现

本研究中76.5%（114/149）的ELD存在呼吸道症状，23.5%（35/149）的患儿无明显呼吸系统症状。呼吸系统相关症状有咳嗽（60.4%）、咯痰（27.5%）、流涕（15.4%）、喘息（11.4%）、鼻塞（4.0%）、咽痛（4.0%）、胸闷（2.7%）、气促（2.0%）、咯血（1.3%）、呼吸费力（1.3%）、发绀（1.3%）等（表1）。ELD呼吸系统共患疾病包括鼻窦炎（6.7%）、鼻炎（12.8%），基础疾病则包括哮喘（4.7%）、囊性纤维化（1.3%）（表1）。单纯肺部受累的ELD患儿更易出现咳嗽、咯痰、喘息、咯血等症状，且合并哮喘、鼻窦炎更为多见，而全身系统性疾病肺部受累患儿中29.1%（32/110）无呼吸系统相关临床表现（表2）。ABPA、CEP患儿均存在咳嗽，77.8%（7/9）的ABPA、66.7%（2/3）的嗜酸性粒细胞性肺炎患儿存在咯痰，55.6%（5/9）的ABPA患儿同时存在喘息，而骨髓增殖性肿瘤所致ELD患儿均无明显呼吸道相关症状，白细胞及嗜酸性粒细胞明显升高，总IgE正常；鼻窦炎、哮喘在ABPA患儿中较为常见（表1）。

2.3　辅助检查

2.3.1　化验指标

研究人群中嗜酸性粒细胞计数水平差异显著，最低0，最高可达50.8×10^9/L。ELD患儿中59.7%（89/149）出现总IgE水平升高，中位数水平为413.0 IU/mL；31.5%（47/149）出现过敏原3级及3级以上水平阳性（表1）。

相较于全身系统性疾病肺部受累ELD患儿，在单纯肺部受累ELD患儿中平均白细胞（11.1×10^9/L比16.1×10^9/L）、嗜酸性粒细胞水平更低（2.1×10^9/L比5.4×10^9/L），而总IgE水平升高更为明显（1 853.0 IU/mL 比321.0 IU/mL）（表2）。其中ABPA患儿外周血白细胞、嗜酸性粒细胞水平升高不显著（表1）。

2.3.2　胸部影像学

大部分ELD患儿胸部影像学无明显特异性表现，肺间实质均可受累，8.7%（13/149）的患儿伴有胸腔积液、胸膜增厚（图2）。其中ABPA患儿胸部影像学可出现特异性改变，55.6%（5/9）出现中央型支气管扩张，44.4%（4/9）形成黏液栓表现为树芽征、指套征等（图3）。寄生虫病患儿肺间实质均可受累，并出现结节样病灶，未见肺内病变游走性改变（图2B）。CEP患儿胸部影像学表现为单侧或双侧间实质受累（图2F），未见特异性肺水肿反转征——即肺门周围肺野清晰，外周较多渗出。

2.3.3　肺功能

38例ELD患儿中31.6%（12例）肺功能未见异常，68.4%（26例）肺功能异常，其中7.9%（3例）肺容量异常，68.4%（26例）通气功能障碍，包括28.9%（11例）阻塞性通气功能障碍、21.1%（8例）混合性通气功能障碍以及18.4%（7例）小气道功能减低。88.9%（8/89）ABPA患儿行肺功能评估病情，均存在通气功能障碍。

2.3.4　骨髓细胞学检查

3例骨髓增殖性肿瘤患儿中1例原始粒细胞及早幼粒细胞比例升高，1例幼稚淋巴细胞比例升高，1例骨髓融合基因检测提示TEL-PDGFRβ突变。

2.3.5　BALF及肺组织活检中嗜酸性粒细胞水平

77例 ELD患儿进行支气管肺泡灌洗治疗，共34例（44.2%）BALF嗜酸性粒细胞比例升高（0.05~0.83）。59例（76.6%）于采集血常规后1周内进行，其中21例（35.6%）BALF嗜酸性粒细胞水平升高；5例（6.5%）于BALF采集前使用糖皮质激素，仅1例（20.0%）BALF嗜酸性粒细胞比例升高；40例（51.9%）于BALF采集前抗感染治疗，其中17例（42.5%）BALF嗜酸性粒细胞比例升高。ABPA患儿BALF嗜酸性粒细胞比例均未超过 0.1。9例肺组织活检中仅5例嗜酸性粒细胞浸润。

2.4　各系统受累情况

149例ELD患儿中50.3%（75例）消化系统、40.9%（61例）皮肤软组织、13.4%（20例）泌尿系统、4.7%（7例）神经系统、4.0%（6例）心血管系统合并受累。89例IHES中各系统受累情况与总人群类似，69.7%（62例）消化系统、52.8%（47例）皮肤、21.3%（19例）泌尿系统、7.9%（7例）神经系统、2.2%（2例）心血管系统合并受累。在全身系统受累的寄生虫病所致ELD（11例）中，患儿均出现消化系统受累。

2.5　ELD临床诊断与病理诊断方法比较

对同时行外周血嗜酸性粒细胞计数及BALF嗜酸性粒细胞比例的64例患儿数据进行Spearman相关性分析（r=0.3，P<0.05），提示外周血与BALF嗜酸性粒细胞水平相关性较差（图4）。

血嗜酸性粒细胞升高伴肺部影像学异常与BALF嗜酸性粒细胞比例升高或肺活检证实嗜酸性粒细胞浸润诊断的患儿进行配对卡方检验，2种诊断方法差异有统计学意义（P<0.05），一致性检验Kappa<0.2，2种诊断方法一致性较差。

3、讨论

ELD为呼吸系统罕见疾病，儿童研究少，本研究结果显示儿童ELD病例少。本研究中ELD仅占同期住院患儿的0.05%。且男性更常见，与文献报道女性更多见不同［6］，可能与本研究中病因构成存在差异、样本量小相关；各年龄段均有发病，主要集中在幼儿期至学龄期。

本研究中单纯肺部以及多系统受累的ELD分别以ABPA、IHES最多见，无AEP、药物相关性ELD病例；但发现过敏性肺炎、木村病、高IgE综合征在内的罕见病因，文献中有上述病因引起ELD的报道［7-9］。各病因所致的ELD临床特征及诊治存在差异。纳入ELD患儿呼吸系统主要表现为咳嗽、咯痰、喘息、流涕、胸闷、咯血、气促、呼吸费力等。约1/4的患儿无呼吸系统症状，但有胸部影像学异常，提示外周血嗜酸性粒细胞升高的患儿，无论是否存在呼吸道症状，均需进行胸部影像学检查评估肺部受累情况。相较于多系统受累，单纯肺部受累ELD患儿呼吸系统症状更多见，更易存在基础疾病，外周血嗜酸性粒细胞相对较低，总IgE水平升高更显著。本研究结果显示ELD患儿无论是否合并多系统受累，其呼吸系统症状均不特异，提示鉴别诊断的重要性。

本研究结果显示ABPA是单纯肺部受累的ELD的首要病因。ABPA是由烟曲霉引起的易感人群的CD4+ 辅助性T淋巴细胞2介导的超敏反应，临床表现为反复发作的咳嗽、咯痰、喘息，伴发热、乏力、消瘦等，咯褐色黏液栓是其特征性表现［10-11］，影像学表现包括中央性支气管扩张，可有特异性的高密度黏液栓［2,12-13］。本研究中，ABPA以男童为主，发病年龄偏大，患儿均存在咳嗽，其他常见表现包括咯痰、喘息，11.1%出现特异性咯褐色黏液栓，55.6% 存在哮喘,11.1%存在囊性纤维化，血嗜酸性粒细胞水平较低，而总IgE明显升高，过敏原检测多为阳性，肺功能检测提示通气功能障碍，可存在曲霉及铜绿假单胞菌感染，胸部影像学存在典型的中央型支气管扩张，部分伴有黏液嵌塞，BALF中嗜酸性粒细胞比例升高水平不显著，提示对于存在上述特征的ELD患儿警惕 ABPA。

嗜酸性粒细胞性肺炎是ELD病因之一，可分为AEP、CEP。AEP发病与烟草等吸入物质相关，主要见于20~40岁的年轻男性［1,14］，老年男性中也存在发病高峰［15］，以发热、咳嗽、呼吸困难急性起病，部分可快速进展为呼吸衰竭［1］，血嗜酸性粒细胞水平不高或在病程后期出现，而病初血嗜酸性粒细胞升高的患者可能表现为轻症［14,16］。AEP大部分需呼吸支持治疗，治愈后复发罕见，戒烟后复吸可导致复发［11］。CEP多有变应性疾病，好发于30~40岁的女性［10-12］，慢性起病，除咳嗽、咯痰、发热、呼吸困难外，还可出现消瘦、进行性活动耐力下降等，延误诊治可进展为呼吸衰竭［10-12,14］，区别于AEP，外周血及痰均可出现嗜酸性粒细胞增多［17］。本研究中3例均为CEP，无AEP，提示疾病谱与成人不同；主要表现为发热、咳嗽、咯痰、喘息、流涕，患儿均无活动耐力下降或呼吸衰竭；均存在血嗜酸性粒细胞及总IgE水平的升高，肺部影像学未见典型胸膜下实变影。相较于成人，儿童中嗜酸性粒细胞性肺炎可能患病率低，症状及肺内病变相对较轻，呼吸衰竭发生率较低，影像学更不典型。

本研究中单纯肺部受累及全身系统性疾病ELD中寄生虫病均为常见病因，且2组患儿临床特征无明显差异，与文献报道中感染相关ELD常见病原为寄生虫相符［12］。患儿多有疫区旅居史、不洁饮食史，常见的寄生虫感染有地域性，其中热带及亚热带地区以丝虫、类圆线虫较为常见，血吸虫是热带、亚热带区域特有寄生虫，蛔虫、阿米巴原虫、弓形虫、肺吸虫在世界范围内均有分布［11-13］。本研究中单纯肺部受累ELD以肺吸虫、蠊缨滴虫为常见病原。其中肺吸虫可直接侵犯肺实质，表现为慢性咳嗽、反复咯血或咯巧克力色痰液，疾病早期出现血嗜酸性粒细胞升高，影像学表现为外周结节样病变，可通过粪便或BALF虫卵诊断，需行抗蠕虫治疗［11-12］。当前研究认为蠊缨滴虫为机会致病性寄生虫，感染途径为经呼吸道吸入感染，致病机制除肺部大量繁殖外，考虑与虫体及其分泌物诱发变态反应相关［18-19］。在全身多系统受累的ELD患儿中，除肺部受累外，所有寄生虫病患儿均出现消化系统受累。

IHES是本研究中诊断最多的疾病。文献研究认为IHES好发于中青年，儿童少见，25%~67%的病例可伴呼吸系统受累，还可累及皮肤、消化道、心血管系统、神经系统等［20-21］；儿童中更常见消化道受累，而肺部受累较成人少见［10,20,22］。在本研究中，肺部受累的IHES以男童多见，各年龄段均存在发病，消化系统为最常见合并受累系统、与上述文献研究类似；临床症状可出现咳嗽、咯痰、发热、喘息等，约1/3无呼吸系统症状，但出现不同程度肺部间实质病变，提示对于诊断IHES患儿无论是否有呼吸系统症状均应常规行胸部影像学检查评估呼吸系统受累情况。

本研究中3例肿瘤所致ELD患儿，均为骨髓增殖性肿瘤，其中2例经骨髓涂片确诊。研究认为克隆性嗜酸性粒细胞增殖疾病中以男性多见，可伴血清胰蛋白酶升高、维生素B12升高、贫血、血小板减少、肝脾大，骨髓染色体检查最常见改变为4号染色体FIP1L1-PDGFRα融合基因的出现［21-22］。本研究中3例患儿均无呼吸系统症状，白细胞及嗜酸性粒细胞明显升高，总IgE正常，2例患儿骨髓幼稚细胞增殖，1例患儿骨髓融合基因TEL-PDGFRβ阳性，TEL基因参与胚胎发生、造血调节和血管形成［23-24］。虽然肿瘤引起的嗜酸性粒细胞增高少见，但其危害性大，更应早诊断，因此，建议所有外周血嗜酸性粒细胞明显升高的ELD患儿常规行骨髓细胞学检查，必要时行基因检测。

此外，EGPA为成人常见ELD病因，其发病机制不明，研究认为与免疫功能异常、遗传因素相关，常以鼻窦炎、哮喘为早期表现，非特异性临床表现可有发热、乏力、厌食、肌痛、关节痛等，并可累及呼吸、循环、消化、泌尿、神经等多系统，部分患者可出现抗中性粒细胞胞质抗体阳性，受累组织活检可表现为血管外嗜酸性粒细胞炎症［10,20,25］。本研究中仅1例患儿诊断EGPA，可能与选取人群有关。

由于ELD病因复杂，在诊断时首先要明确是否存在ELD，再通过详细的病史询问及体格检查、适当的辅助检查明确诊断，诊断流程见图5。

目前研究认为，ELD患儿血嗜酸性粒细胞水平与肺内嗜酸性粒细胞浸润可能不一致［6,26］，本研究发现外周血与BALF嗜酸性粒细胞水平相关性较差，并且BALF或肺活检与外周血嗜酸性粒细胞增高伴胸部影像学异常的诊断方法存在差异，一致性较差。分析该结果原因：首先考虑BALF或肺活检可能导致部分ELD漏诊，血嗜酸性粒细胞升高伴影像学异常可作为补充诊断；本研究为回顾性研究，血及BALF样本非同日获取，可能受病程、疾病发展、治疗等因素影响，存在非同步检测偏倚，此外部分ELD血及BALF嗜酸性粒细胞水平升高非同步出现，均可导致诊断结果出现差异；本研究为临床研究，BALF或肺组织样本获取有限，并受到检查者采样过程的影响，可能导致诊断结果不一致；需进一步行前瞻性研究论证。

本研究存在局限性。首先本研究为回顾性研究，部分研究数据不足；此外，本研究为单中心研究，病例集中于北方地区，存在样本选择偏倚，不能反映全国范围内ELD患儿特点；ELD为儿童罕见疾病，相关病例数目少，需行大样本多中心研究进一步阐述中国儿童ELD临床特点及诊治情况。

总之，ELD是一组以肺部嗜酸性粒细胞浸润的异质性疾病，多种病因均可致病，包括单纯肺部受累的疾病，也包括全身多系统受累疾病。ABPA为单纯肺部受累ELD最常见病因，而IHES是后者的常见病因。儿童ELD呼吸系统主要表现为咳嗽、咯痰、流涕、喘息，部分可无呼吸系统症状。外周血及BALF嗜酸性粒细胞水平相关性较差，肺活检或BALF与外周血嗜酸性粒细胞水平升高存在差异。

作者贡献声明：徐筱蕾：数据收集、统计学分析、论文撰写；殷菊、刘军、刘秀云、胡英惠、沈惠青、王国丽、张晶、张蕊、苏雁、吴润晖：数据收集、研究指导；徐保平：研究指导、论文修改、经费支持

参考文献略

作 者：徐筱蕾1 殷菊1　刘军1　刘秀云1　胡英惠1　沈惠青2　王国丽2　张晶2　张蕊3　苏雁3　吴润晖3　徐保平1

通信作者：徐保平，Email:xubaopingbch@163.com

作者单位：1国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，中国医学科学院儿童危重感染诊治创新单元，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院消化科，北京 100045；3国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液科，北京 100045

本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2024,39(6):433-439.

引用本文：徐筱蕾,殷菊,刘军,等.儿童肺嗜酸性粒细胞增多症的临床特征研究[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(6):433-439.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20231130-00393.

本文转载自订阅号「中华实用儿科临床杂志」

原链接戳：【免疫性疾病】儿童肺嗜酸性粒细胞增多症的临床特征研究

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

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责编：Jerry