马尔尼菲蓝状菌是一种可引起严重侵袭性真菌病的双相型真菌，以往的概念认为HIV感染患者是其感染马尔尼菲蓝状菌的主要人群。然而近年来，HIV阴性患者感染马尔尼菲蓝状菌的人数越来越多[1]。其传播途径主要是呼吸道吸入马尔尼菲蓝状菌的分生孢子引起肺部感染，进而通过宿主逃逸机制引起全身播撒性的感染[2]。

一、病史简介

患者男，39岁，因“咳嗽1周”为主诉入院。

现病史：患者于1周前无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，偶有少量白痰，咽部痒，无发热畏寒，无超热盗汗，无体重下降，无全身酸痛乏力，无头痛，无鼻塞流涕，无咯血，无头晕头痛，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无腰痛，无尿频尿急尿痛等，因反复咳嗽，遂今日至我院就诊。

既往史：既往有“糖尿病”病史6年余，从未规律诊治及监测血糖，自诉血糖控制欠佳；2周前体检发现肺部阴影，当时诉无不适，未作特处理；否认高血压病、心脏病史，否认肝炎、结核病史。

二、入院检查

入院查体：T:36.5℃， P:142次/分，R:19次/分， BP:131/95mmHg ，SP02:99%。

神志清，呼吸平稳。全身皮肤无皮疹、 蛛痣，无黄染，浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，口唇无发绀，咽无明显充血，扁桃体无肿大，无脓性分泌物，气管居中。双肺呼吸规整，肋间隙无明显增宽，双肺呼吸音稍粗，左肺听诊未闻明显干湿性罗音，右肺听诊可闻及少量湿罗音。心率142次/分，律齐，各心瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，心音有力。腹平、软，未扪及包块，肝脾未触及。无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。双下肢无浮胂。四肢肌力肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出。

三、辅助检查

1、2023.11.24胸部CT ：

右上肺见散在云絮状高密度影，边缘模糊，余双肺未见异常密度区，双肺门不大。诊断建议：提示右肺感染性病变，考虑继发性肺结核可能性大，见图1。

图1

2、2023.11.24实验室检查：

血常规：淋巴细胞比率：14.5%↓，单核细胞比率：16.7%↑，嗜碱性粒细胞比率：0.6%↑，嗜酸性粒细胞比率：0.1%↓，PLT：315X109/L↑，余无明显异常。

凝血四项：纤维蛋白原7.75g/L↑，余无异常。

生化检查：总胆固醇：5.64mmol/L↑，甘油三酯：6.20mmol/L↑，低密度脂蛋白胆固醇：3.63mmol/L↑，乳酸脱氢酶251U/L↑，葡萄糖28.27mmol/L↑,糖化血红蛋白15.10%↑，余无异常。

感染因子四项（HBsAg , HCV , T.P , HIV）：阴性肿瘤标志物检查：CEA5.92ng/ml↑，SCC2.95ng/ml↑，余无异常。感染指标：SAA 327.76mg/L ↑，IL6 11.57pg/ml↑，PCT 0.13 ng/ml↑，超敏CRP89mg/L↑，血沉72mm/h↑。尿常规：葡萄糖GLU+4mmol/L，酮体KET+3mmol/L，比重SG1.03，余无异常。

3、2023.11.27微生物学检查

3.1肺泡灌洗液取材样本如图2，取标本分别进行真菌荧光染色，细菌革兰染色，抗酸染色。见图3，图4，图5。

图2 肺泡灌洗液标本，可见絮状组织

图3 真菌荧光染色:a、b为组织压片染色，可见孢子，及大量菌丝，菌丝形成90°分支；c为标本涂片染色，可见典型帚状帚状分生孢子梗

图4 革兰染色：细胞内可见圆形、卵圆形真菌孢子

图5抗酸染色：未找到抗酸杆菌，可见蓝色圆形、卵圆形真菌孢子

3.2肺泡灌洗液培养沙保弱平板35℃和28℃菌落形态及菌落乳酸酚棉蓝染色，见图6、图7。

图6 A为35℃培养2d，菌落为酵母样，表面光滑、灰白色，菌落产少量红色色素；B为35℃培养3d，菌落产生大量红色色素；C为28℃培养3d，菌落为丝状，形成淡黄色绒毛样菌落，并产生红色色素渗入培养基。

图7 乳酸酚棉兰染色，可见典型的青霉菌样形态：帚状分生孢子梗，梗基上有瓶梗，顶端狭窄，且有单链分生孢子，分生孢子成串状排列。

3.3多重靶向扩增-高通量测序（tNGS）结果，见图8。

四、治疗

2023.11.24静脉滴注哌拉西林-舒巴坦治疗，2023.11.29改用静脉滴注伏立康唑，症状好转，2023.12.03改口服伊曲康唑带药办理出院。

五、案例分析

马尔尼菲蓝状菌感染具有区域性，多见于热带及亚热带地区，在我国主要的流行区域为华南地区（香港、广东、广西、云南等），易感人群除HIV阳性患者外，糖尿病、原发性免疫缺陷病、激素或免疫抑制剂应用等其他免疫缺陷的非HIV患者也可感染马尔尼菲蓝状菌，并且临床特征不典型，缺乏特异性，常被误诊为结核等其他疾病而漏诊、误诊[3]。人感染马尔尼菲蓝状菌后如未得到及时的治疗将导致严重的后果，甚至死亡。有文献报道每年大约有1万7千多人被确证为马尔尼菲蓝状菌感染，死亡率接近三分之一[4]。根据临床表现可分为局限性感染及播散性感染。局限性感染患者血培养阴性，病灶局限在肺部、皮肤以及淋巴结等部位。播散性感染患者血培养常阳性，早期症状不典型，可表现为反复发热、咳嗽、咳痰、消瘦、贫血等症状。随着病程的进展，该菌会经淋巴管或血行播散到人体体内的各器官，引起皮肤、大脑、骨髓、内脏等脓肿样病灶。

马尔尼菲蓝状菌属于一种温度依赖型双相真菌，在25℃培养时为丝状，菌落开始为白色绒毛状，培养3天后变成黄绿色绒毛状，并产生水溶性红色色素，使菌落周边变成红色或淡红色。镜下可见无色透明分隔菌丝，分生孢子梗光滑无顶囊，帚状枝双轮生，散在，对称或不对称，有2~7个散开，不平行的梗基，其上有2~6个瓶梗，顶端狭窄，顶端有单链分生孢子，散乱，分生孢子为圆形或椭圆形。37℃培养时为酵母相，具有致病性，菌落白色或灰白色，表面光滑，大约2周后可见脑回状褶皱，不产生或产淡红色色素，镜下可见圆形、椭圆形、长形酵母样菌体，可见关节孢子。

人感染途径主要是吸入马尔尼菲蓝状菌的孢子进入肺，在早起会以孢子和菌丝的形式寄存于吞噬细胞内，而后菌丝将慢慢全部转变成孢子已增强自身的毒力并在吞噬细胞内繁殖，通过特殊的免疫逃逸机制利用吞噬细胞在体内传播，引起人体各个组织器官的病变[5-6]。肺部感染早期胸片CT无特异性的变化，肺部可见多处斑块、大量实变、斑片状磨玻璃影、孤立或多发结节和肿块、小结节、多处空洞以及小叶间隔或支气管壁增厚等影像学特征[7]。

马尔尼菲篮状菌感染推荐的治疗方法主要有以下几种：

（1）中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[8]HIV阳性合并马尔尼菲蓝状菌感染推荐治疗方案

(2)《国家抗微生物治疗指南》[9]马尔尼菲篮状菌感染治疗方案

本案例中患者HIV抗体检测阴性，早期症状主要是以咳嗽为主，肺部影像学也无马尔尼菲蓝状菌感染的特异性改变。有文献报道HIV阴性患者感染马尔尼菲篮状菌其WBC、CD4+T淋巴细胞及PLT计数可升高[10]，然而本案例患者淋巴细胞数值和比例均为降低。以上临床特征均给临床的诊断带来一定的困难。患者既往有糖尿病病史6年，入院检查血糖高达28.27mmol/L，糖化血红蛋白15.10%，属于感染高危人群。目前马尔尼菲篮状菌感染的诊断主要依赖于实验室的检测，包括直接镜检，真菌培养（诊断金标准），GM实验检测，ELISA法检测抗原、间接免疫荧光法检测外周血抗原、乳胶凝集试验检测尿液中TM抗原等免疫学检测，NGS测序等。

参考文献

1.He L, Mei X, Lu S, Ma J, Hu Y, Mo D, Chen X, Fan R, Xi L, Xie T. Talaromyces marneffei infection in non-HIV-infected patients the Chinese Mainland. Mycoses. 2021 Oct;64(10):1170-1176.

2. Pruksaphon K, Nosanchuk JD, Ratanabanangkoon K, Youngchim S. Talaromyces marneffei Infection: Virulence, Intracellular Lifestyle and Host Defense Mechanisms. J Fungi (Basel). 2022 Feb 19;8(2):200.

3.杨振铭, 黄捷, 陈香梅等. 马尔尼菲篮状菌病合并其他机会性感染的临床特征研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5) : 503-506.

4.Chen X, Zhao J, Chen L, Chen Y, Liu J. Pulmonary Talaromyces marneffei misdiagnosed as smear-negative pulmonary tuberculosis. Clin Respir J. 2023 Aug;17(8):816-818.

5.Shen LX, Yang D, Chen RF, Liu DH. Talaromyces marneffei Influences Macrophage Polarization and Sterilization Ability via the Arginine Metabolism Pathway in Vitro. Am J Trop Med Hyg. 2022 Jul 25;107(3):600–9.

6.Wei W, Ning C, Huang J, Wang G, Lai J, Han J, He J, Zhang H, Liang B, Liao Y, Le T, Luo Q, Li Z, Jiang J, Ye L, Liang H. Talaromyces marneffei promotes M2-like polarization of human macrophages by downregulating SOCS3 expression and activating the TLR9 pathway. Virulence. 2021 Dec;12(1):1997-2012.

7.Zhu XL, Tang GX, Liu XY, Li R, Lv SX, Wang GX. CT findings of Talaromyces marneffei infection among HIV patients with lymphadenopathy. Front Med (Lausanne). 2022 Jul 27;9:930678.

8.中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南 (2021年版) ［J］.协和医学杂志，2022,13 ( 2) : 203-226．

9.国家卫生健康委合理用药专家委员会,《国家抗微生物治疗指南》第3版，人民卫生出版社。

10.胡家光,蒋忠胜,李旭,黄小红.HIV阴性患者马尔尼菲篮状菌感染的研究进展[J].内科,2021,(03):353-358.

作者简介

李艳红

主管技师，东莞市清溪医院检验科微生物组组长，从事微生物室工作7年，曾于广东省人民医院进修临床微生物学，参与市级课题两项，以第一作者发表核心论文一篇。

作者：李艳红（东莞市清溪医院）；审校：单斌（昆明医科大学第一附属医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【病例讨论】马尔尼菲蓝状菌引起HIV阴性患者肺部感染一例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry