摘要

间质性肺疾病（ILD）是以肺间质炎症或纤维化为主要特征的一组异质性疾病。多种细胞因子及生长因子构成的复杂网络在ILD的发病机制中发挥重要作用，其中，Janus激酶（JAK）活性改变可激活下游信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路，活化巨噬细胞，增加促炎和促纤维化因子释放，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，参与ILD发生发展。JAK抑制剂（JAKi）可通过阻断JAK-STAT信号通路减轻肺部炎症和肺纤维化，有望用于治疗ILD。基础研究发现，托法替布可抑制次氯酸诱导的系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）小鼠的纤维化和炎症反应，而芦可替尼可改善SSc-ILD小鼠模型和博来霉素小鼠模型的肺纤维化程度。JAKi治疗特发性肺纤维化的临床试验正在进行中，但从目前的临床应用报道看，JAKi可能对多种结缔组织疾病相关ILD具有潜在的治疗效果，包括SSc-ILD、类风湿关节炎相关ILD，以及抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎相关ILD，但尚需高级别的临床试验来进一步证实。鉴于JAKi还有很强的抗炎作用，有望在纤维化性ILD急性加重、快速进展性ILD和抗肿瘤免疫治疗相关性ILD等同时具有明显的炎症反应的ILD中发挥积极作用。

间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为特征的异质性疾病，可累及周围气道、血管以及肺泡上皮，并引起肺泡-毛细血管功能单位丧失。ILD可大致分为特发性间质性肺炎、结缔组织病相关ILD、职业环境相关性ILD、药物性ILD、肉芽肿性肺疾病和特殊类型ILD等^［1］。ILD发病机制尚不明确，但已知多种信号通路参与其发展，包括转化生长因子-β/Smad（transforming growth factor-β/Smad，TGF-β/Smad）、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B，PI3K-AKT）、Janus激酶-信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）等。

JAK是一组细胞内非受体酪氨酸蛋白激酶家族，参与多种炎症信号在细胞内的传导，其家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2），JAKs通过结合细胞因子受体的膜近端胞内区域来调节细胞因子信号的转导^［2］。STAT包括7个家族成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，发挥转录因子的作用。JAK-STAT信号通路在自身免疫/炎症性疾病^［3］、骨髓和心肌纤维化^［4, 5］等疾病中起着关键作用。ILD发病则涉及包括JAK-STAT信号通路在内的多条信号通路^［6］，JAK抑制剂（JAK inhibitor，JAKi）可减少肺间质炎症、阻止纤维化进展和肺功能恶化。本文对JAK-STAT各亚型的表达、分布及其下游通路在ILD中的作用进行综述，并总结JAKi在ILD中治疗探索的研究现状，为ILD新药开发扩宽思路。

一、ILD中JAK-STAT激活机制

（一）JAK-STAT信号通路的激活机制

JAK-STAT信号通路的激活机制如图1所示。JAK-STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT三部分构成。酪氨酸激酶相关受体无激酶活性，胞内段具有JAK结合位点。受体与细胞因子、生长因子或干扰素等配体结合后发生二聚化，促进与受体偶联的JAKs磷酸化并激活受体胞内段的酪氨酸残基。随后，磷酸化Janus激酶（phosphorylated Janus kinases，p-JAKs）介导受体本身的酪氨酸磷酸化并开启STATs停泊位点，STATs通过Src同源性2（Src homology 2，SH2）结构域与受体结合发生磷酸化并激活，磷酸化的信号转导及转录激活因子（phosphorylated signal transducers and activators of transcription，p-STATs）形成二聚体转位到细胞核与相应的靶基因启动子结合，调控基因转录和表达。JAK-STAT信号通路也存在部分非经典激活途径，如在没有配体或在没有磷酸化激活的情况下STATs发生二聚化等。表1总结了ILD患者或动物模型中各类JAK-STAT蛋白及其配体。多种细胞因子可激活与ILD致病性相关的JAK-STAT通路。

图1 JAK-STAT激活及其在间质性肺疾病中的下游信号传导途径

（二）细胞因子激活JAK-STAT通路

具有异源二聚体亚基的细胞因子受体可招募多个JAKs，而同源二聚体受体则仅结合JAK2。JAK1/JAK2/TYK2介导白细胞介素（interleukin，IL）-6等关键的促炎细胞因子信号传导。IL-6在多种ILD如特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的病情进展中发挥重要作用。健康人群、IPF患者的肺成纤维细胞以及肺纤维化小鼠模型中，IL-6与IL-6信号转导受体亚基糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）结合后激活JAK1和JAK2^{［14, 15］}，磷酸化STATs，启动细胞内信号转导。此外，IL-31也可激活gp130，磷酸化STAT1并以二聚体形式转移到细胞核中，参与小鼠肺纤维化过程^［10］。JAK1/JAK3异二聚体介导IL-4等γ链细胞因子信号传导，IL-4与IL-4受体（IL-4R）结合后，通过激活JAK1，磷酸化STAT6单体形成同源二聚体并转位到细胞核中，参与纤维化反应。在肺纤维化患者和博来霉素（bleomycin，BLM）诱导的纤维化小鼠模型中发现^［14］，IL-13激活JAK1，磷酸化STAT6形成同源二聚体并转位到细胞核中，介导纤维化的发生发展。还有研究发现^［16］，系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）相关ILD（SSc-ILD）和IPF患者中IL-11表达上调，刺激肺成纤维细胞STAT3的磷酸化。

（三）生长因子激活JAK-STAT通路

除细胞因子外，生长因子也可激活JAK-STAT信号通路，其中TGF-β1是ILD中促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的重要生长因子。肺纤维化的发病过程中JAK-STAT和TGF-β/Smad信号通路之间可能存在窜扰^［17］。在人成纤维细胞和SSc小鼠模型中发现^{［18, 19］}，TGF-β1可激活JAK2，使STAT3磷酸化并发生核转位（图1）。而在IPF患者肺纤维化区域中发现，细胞核中存在磷酸化的JAK2，提示JAK2可能独立于STAT3发挥作用^［11］。此外，TGF-β1可直接作用于人原代肺成纤维细胞JAK1-STAT3信号通路，有望成为IPF药物治疗的新靶点^［20］。

表皮生长因子在纤维化性非特异性间质性肺炎患者中表达上调，且与癌症进展过程中STAT3的激活相关^［21］；血小板源性生长因子在ILD患者的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及肺泡巨噬细胞中表达增加，并激活STAT1信号传导通路^［22］。但尚无研究证实ILD中上述各种生长因子直接通过JAK-STAT通路进行信号传导。

二、JAKi

（一）JAKi的作用机制

JAK作为在细胞信号传导中起关键作用的酪氨酸激酶，包含四个结构上保守的域：（1）N末端的FERM域：包含 4.1蛋白、ezrin、radixin和moesin蛋白，有助于JAK与细胞膜的结合；（2）SH2-like域：类似于SH2结构域，有助于JAK与细胞因子受体的结合；（3）JH2域：即JAK同源性2域（Janus homology 2，JH2），类似伪激酶域，调节JAK活性，不具有催化活性；（4）C末端的JH1催化域：具有激酶活性，可催化下游信号分子的磷酸化^［23］。

JAK通过JH1域与ATP结合，并转移磷酸基团给STAT，激活转录因子。JAKi的作用机制通常是通过竞争、可逆地抑制JAK的ATP结合位点，从而抑制JAK-STAT信号传导^［24］。由于每个ATP结合口袋结构高度保守，开发具有JAK选择性的ATP竞争性抑制剂十分具有挑战性^［25］。

（二）JAKi的选择性及分类

目前针对自身免疫性疾病和恶性肿瘤已研发出11种JAKi。第一代JAKi包括托法替布（Tofacitinib）、芦可替尼（Ruxolitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib）等5类，通常可同时作用于2个及以上JAK成员，选择性较低。既往研究显示，JAKi主要不良事件包括感染、胃肠道反应、肝酶升高和血脂异常，但不会因不良反应而停药^［26］。第二代抑制剂包括乌帕替尼（Upadacitinib）和非戈替尼（Filgotinib）等6类，可选择性抑制JAK家族成员，减少与非选择性JAKi相关的不良反应，但仍存在一定的安全性风险。

开发高度选择性的JAKi可提高治疗精确度，对于需要长期治疗的慢性、非致命性疾病意义重大^［26］。此外，良好的安全性可允许更高治疗剂量，从而提高疗效。然而，开发选择性JAKi面临巨大挑战。不同JAK亚型的活性JH1区域，特别是在ATP结合位点附近，结构极为相似。结构的保守性意味着，尽管多个JAK亚型参与细胞因子信号传导，但在不同信号通路中的主导作用可能会造成选择性的差异。此外，JAK亚型选择性是剂量和组织依赖性的，使得选择性成为相对而非绝对的概念^［27］。

三、JAKi在ILD中的治疗探索

大量研究已表明，JAK-STAT信号的异常激活可能在ILD发生和发展中起重要作用；不过，现阶段靶向JAK-STAT通路的药物仅被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多种免疫性疾病和恶性肿瘤。

（一）常用的JAKi治疗ILD的探索现况

JAKi具有抗炎、抗纤维化的作用，被认为是JAK-STAT信号通路激活所致ILD的可行选择，但JAKi治疗ILD并非适应证用药，尚需进一步的临床研究来证实。目前已有11种JAKi，我国获批上市5种JAKi，包括第一代JAKi托法替布、芦可替尼和巴瑞替尼，第二代JAKi乌帕替尼、阿布昔替尼。第一代JAKi选择性低，可同时作用于2个及以上JAKs靶点，易发生血小板减少、贫血和免疫缺陷等多种不良反应；第二代JAKi可选择性抑制JAK家族成员，减少不良反应，但仍存在一定的安全性风险。JAKi主要不良事件包括感染、胃肠道反应、肝酶升高和血脂异常。目前关于JAKi的适应证、治疗ILD的临床和基础研究的信息详见表2。

1.具有潜在治疗ILD疗效的第一代JAKi：（1）托法替布：是一类小分子JAK1/JAK3抑制剂，其对JAK2/TYK2的抑制作用较小^［28］；托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路传导，抑制免疫细胞活化以及IL-6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子的释放，阻断炎症级联放大反应^［38］。目前已获批用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、溃疡性结肠炎和银屑病等多种炎症相关疾病。有研究发现托法替布抑制次氯酸（hypochlorous acid，HOCl）诱导的SSc-ILD小鼠的纤维化和炎症反应^［28］。但在体内实验中，不同的研究使用了不同的ILD模型，托法替布的有效性仍存在争议。（2）芦可替尼：是一类JAK1/JAK2抑制剂，对TYK2有中等活性，已获批用于治疗中高风险骨髓纤维化^{［28, 29］}，可抑制TGF-β1刺激的成纤维细胞活化、细胞外基质的产生，减轻炎症、氧化应激和细胞凋亡，从而改善肾间质纤维化^［39］。在SSc-ILD小鼠模型和BLM纤维化小鼠模型中均已显示芦可替尼可改善肺部炎症和纤维化程度^［30］；但尚无临床试验来验证芦可替尼在ILD中的疗效；仅有个案报告揭示芦可替尼可减轻RA-ILD的病变程度^［31］。（3）巴瑞替尼：可减弱BLM诱导的肺纤维化，抑制TGF-β1/JAK-STAT信号通路，减轻成纤维细胞活化和上皮细胞损伤^［40］，已获批用于RA的治疗^［32］，尚未用于ILD的治疗。已有两项临床研究评估巴瑞替尼对ILD的疗效。

2.具有潜在治疗ILD疗效的第二代JAKi：乌帕替尼是一类JAK1选择性抑制剂，FDA批准用于治疗类风湿性关节炎^［35］和溃疡性结肠炎^［36］等多种炎症性疾病。从个案报道看，乌帕替尼可能改善RA-ILD患者关节和ILD的病情；但尚需进一步的基础和临床研究来证实乌帕替尼治疗ILD的有效性和安全性。目前，尚无阿布昔替尼治疗ILD的文献报道。

（二）JAKi在结缔组织疾病相关ILD中的应用探索

现阶段JAKi治疗主要集中在结缔组织疾病相关ILD，包括SSc-ILD、RA-ILD和特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）相关性ILD（IIM-ILD）等，尚无JAKi在IPF中的研究结果报道（杰克替尼治疗IPF的研究还在进行中，结果有待今年发表）。

1. JAKi治疗SSc-ILD：SSc是一种慢性异质性结缔组织病，其特征是血管损伤（血管病变）、免疫系统失调和纤维化。约50%的SSc患者并发ILD，是导致患者死亡的最主要的原因之一^［41］。JAKi在治疗SSc-ILD方面显示出潜在的疗效，Aung等^［9］的研究发现，JAKi托法替布在博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型中改善皮肤和肺纤维化，并伴随皮肤和肺组织巨噬细胞、细胞外基质和纤维化因子表达下降。Lescoat等^［29］也发现，芦可替尼对原代人单核细胞衍生的巨噬细胞具有抗炎特性，同时改善HOCl诱导的系统性硬化症小鼠皮肤和肺纤维化程度。临床研究结果显示，托法替布能够有效降低SSc-ILD患者血清乳酸脱氢酶浓度和血清IL-6水平，减轻炎症水平^［42］。此外，托法替布还能够改善患者的一氧化氮弥散率，减缓肺纤维化进展。包含59例SSc患者的系统性文献回顾发现，JAKi对SSc患者皮肤和肺部纤维化均有效^［43］：其中的31例SSc-ILD患者中，29例患者接受JAKi后ILD无进展。虽然目前关于JAKi治疗SSc患者的研究并不多，但已有的研究发现JAKi在治疗SSc患者时未出现严重不良事件，也未因不良反应而停药^［44］；大多数SSc-ILD患者在使用托法替布或巴瑞替尼治疗期间ILD未进展。可能与如下因素有关：JAKi能够阻断JAK-STAT信号通路，减少炎症细胞的活化和炎症介质的产生，同时能够减少成纤维细胞的活化和增殖，抑制细胞外基质的过度沉积，从而减缓或阻止纤维化进程^［45］。

2. JAKi治疗RA-ILD：RA-ILD是类风湿性关节炎患者的严重并发症，ILD是影响RA患者预后的重要因素。JAKi作为靶向合成DMARDs的药物可有效治疗RA，并已在临床上广泛应用^［46］，但尚无大规模临床研究来证实JAKi对RA-ILD的有效性和安全性。JAKi在RA-ILD中的作用主要体现在其抗炎和抗纤维化的特性上。药物通过抑制JAK的活性，进而阻断JAK-STAT信号通路，减少炎症细胞因子的产生，降低炎症反应。JAKi如托法替布和巴瑞替尼在RA-ILD的治疗中显示出潜在疗效，能够减缓RA-ILD患者的肺功能下降，改善或稳定肺纤维化的程度。RA-ILD患者使用托法替布后，肺功能指标（FVC和DLco）有所稳定或改善^{［47, 48］}。42/7061例（0.6%）RA患者合并ILD，使用托法替布的RA患者中ILD发生率为0.18%，提示托法替布可能减少RA并发ILD^［45］。接受托法替布治疗的RA患者，ILD的发生率低于接受阿达木单抗、阿巴塞普、利妥昔单抗和托珠单抗治疗的RA患者^［49］。一项单中心研究显示^［50］，使用巴瑞替尼治疗11例RA和4例RA-ILD患者6个月后，一氧化氮弥散率有所改善。Salvarani等^［51］发现接受巴瑞替尼治疗的RA患者发生ILD的风险较低。此外，JAKi在治疗RA-ILD时，还可与免疫抑制剂如甲氨蝶呤联合使用，以增强治疗效果，相关的临床试验正在进行中^［52］。

JAKi在RA-ILD中的应用仍面临一些挑战，包括药物安全性、潜在的不良反应的处理，以及最佳的治疗剂量和疗程的确定。托法替布在RA-ILD患者中因继发感染而停药的比率较高，值得我们关注和监测^［53］。此外，鉴于RA-ILD的病理生理机制复杂，涉及多种细胞因子和信号通路，JAKi单药可能不足以有效控制疾病进展，与不同药理机制的其他药物的联合使用的疗效和安全性也在探索中。

3. JAKi治疗特发性炎性肌病相关性ILD：东亚地区的抗黑色素瘤分化相关基因5（antimelanoma differentiation-associated gene，MDA5）抗体阳性的IIM患者，易于并发快速进展性ILD而预后差；抗MDA5抗体阳性的皮肌炎（dermatomyositis，DM）相关间质性肺疾病（MDA5+DM-ILD）患者T细胞能够通过IL-21/JAK依赖途径促进肺纤维母细胞的增殖。免疫抑制治疗（包括大剂量糖皮质激素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺的“三联疗法”）以及基于JAKi的治疗，是目前针对MDA5+DM-ILD的主要治疗策略^［54］。研究显示，托法替布代替“三联疗法”作为难治性高危MDA5+DM-ILD患者的抢救方法，可以将生存率从0%提高到了60%，需要注意的是，这项研究的样本量非常小，只有5名患者接受了托法替布的组合治疗^［55］；此外，无肌炎性皮肌炎相关ILD患者在糖皮质激素基础上联合托法替布（5 mg，2次/d）治疗可提高生存率^［56］，但尚需大规模的高级别临床研究来证实JAKi在不同类型的IIM-ILD患者中的有效性和安全性。Hornig等^［57］报道了一例32岁的男性IIM-ILD患者，经大剂量糖皮质激素和环磷酰胺等治疗后肺部病情仍持续进展；停用免疫抑制剂、加用托法替布治疗后，临床症状以及肺功能指标显著改善。还有1例IIM-ILD患者，在予以大剂量的糖皮质激素、环磷酰胺和钙调神经磷酸酶抑制剂三联疗法后治疗效果不佳，但予以JAKi后病情得以改善。故而，JAKi有望成为IIM-ILD有效治疗药物，但尚需大样本临床试验进一步证实^［58］。

四、展望

多种细胞因子和生长因子激活JAK-STAT信号通路，在ILD的发病机制中起重要作用。随着对ILD病理生理机制的进一步深入了解，JAKi作为一类新兴的靶向治疗药物，可能在包括SSc、RA和IIM等多种结缔组织疾病相关ILD治疗中起显著疗效，为这类患者提供新的治疗选择。

鉴于JAKi有显著的抗炎作用，未来的研究可以集中在如下方面：首先，基于已有的报道，可以开展大宗的随机对照试验和长期随访研究，进一步探究JAKi在胸部CT表现为非特异性间质性肺炎或混合型（非特异性间质性肺炎混合机化性肺炎）的结缔组织疾病相关ILD中的疗效和安全性。其次，探索JAKi治疗包括特发性肺纤维化急性加重在内的多种纤维化性ILD急性加重中和多种原因导致的快速进展性ILD中的疗效和安全性。第三，JAKi与免疫抑制剂、生物制剂、经典的抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布）等药物的联合应用治疗ILD，也是未来值得探索的领域。最后，比较JAKi在不同胸部CT特征、不同炎症状态、不同潜在的疾病背景的ILD患者中的疗效和安全性，将为可能的ILD个体化用药提供理论依据。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

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通信作者：黄慧，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科　100730，Email：pumchhh@126.com.

引用本文：方楠, 赵彬, 黄慧. JAK抑制剂治疗间质性肺疾病的研究进展 [J/OL] . 中华医学杂志, 2024,104：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240101-00001.

*本文内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华医学杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。

本文转载自订阅号「中华医学杂志」

原链接戳：综述 | JAK抑制剂治疗间质性肺疾病的研究进展

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