中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由中性粒细胞分泌的，由DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构，负责捕获和杀死细胞外病原体，并在多种肺部疾病中发挥作用。一方面，中性粒细胞释放NETs可以作为抗菌武器限制并杀死病原微生物。然而，NET引发的不受控制的炎症反应则会加剧炎症因子的释放，导致组织损伤和免疫介导的血栓形成。

近日，加州大学洛杉矶分校的Jae Woo Lee教授及复旦大学附属中山医院的潘婷博士研究生在Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine发表了题为“A crucial role of Neutrophil Extracellular Traps in pulmonary infectious diseases”的综述文章。本文系统介绍了NETs的形成机制及在肺部感染性疾病中作用的最新进展。

一、NETs的形成

研究表明，大多数中性粒细胞在激活后2-4小时会释放NETs并死亡，这一过程被称为NETosis。促炎因子、免疫复合物、病原微生物、香烟烟雾及环境因素均可以诱导NETs的形成。根据是否需要NADPH氧化酶（NOX）将NETs的形成分为NOX依赖和NOX非依赖两种方式。（图1）

图1 NETs的形成

二、NETs与肺部疾病

图2 NETs介导的致病机制

1. NETs与肺炎

中性粒细胞可以通过感知微生物的大小选择性地释放NETs。除了限制传播和杀伤病原微生物外，NET还可以协同增强巨噬细胞的杀伤活性。研究显示，NETs的形成缺陷或功能受损会导致细菌负荷的增加并引起全身传播。但大多数呼吸道病原体可以通过分泌NETs降解酶、促进生物膜形成等，使得肺部感染持续存在。因此，开发靶向对抗病原微生物规避机制对于肺炎的临床管理和预后改善具有重要的临床意义。

2. NETs与COVID-19

中性粒细胞是肺组织和体循环损伤的重要效应器。体外实验和临床研究均提示SARS-CoV-2可直接激活中性粒细胞释放NETs，随后协同血小板、损伤的内皮细胞、组织因子、凝血酶、补体参与血栓形成，并最终影响临床预后。血浆NETs被证实与序贯性器官功能衰竭评分 (SOFA)、痰中SARS-CoV-2 RNA载量、血浆趋化及炎症因子水平相关，这说明NET可作为评估疾病进展的标志物。

3. NETs与ALI/ARDS

中性粒细胞的过度募集和激活是急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的危险因素。一方面，NETs可以通过促进肺血管内血小板聚集和微血栓形成、内皮细胞和上皮细胞死亡，引起肺泡充血和屏障功能丧失。另一方面，除了直接损害外，NETosis还可以作为炎症反应的放大器，促进巨噬细胞向促炎表型（M1型）转变、诱导炎症小体活化和细胞焦亡，随即释放大量的细胞因子进一步加重组织损伤。

4. NETs与CF

CF患者痰液中可观察到大量的NETs及其衍生物的存在，并与炎症状态和疾病进展等不良影响相关。CF患者常合并感染，病原微生物的存在可以诱导NETs的形成，大量的游离DNA增加了粘液粘度，促进了细菌定植和生物膜的形成。因此，CF患者很难通过NETs根除细菌感染。

三、靶向NETs的治疗措施

NETosis作为连接多个病理过程的节点，各种调节免疫反应、抑制中性粒细胞聚集、改善凝血的药物或疗法可影响NETs的产生。是否选择特异性靶向NETs的治疗措施应取决于疾病的种类、分期和病原体类型。可以有效分解NETs内染色质的重组DNA酶I是目前最常见的药物，已开发有多种剂型和给药方式。除此之外靶向诱导因子、减少NETs的释放也是临床前研究的热点。

四、NETs与疾病预后

在疾病的急性期， NETs的形成往往与疾病的严重程度呈正相关，并在临床病程中呈现动态变化，而在急性缓解期后，持续存在的NETs则可能与未清除的病因或疾病慢性化相关。因此，NETosis作为肺部炎症状态中常见的病理过程，其检测水平可以与临床指标相结合，在疾病监测、治疗评价、预后预测等方面具有很大的潜力。

五、总结

中性粒细胞NETs通过限制和杀死病原微生物实现机体防御作用。但其长期持续的作用则与组织损伤和自身免疫疾病的发生发展有关。因此，维持NETs的临界平衡是必要的，这对于预防肺损伤和维持微生物控制具有重要的临床意义。

How to cite: Pan T, Lee JW. A crucial role of neutrophil extracellular traps in pulmonary infectious diseases. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024;1:34-41. doi: 10.1016/j.pccm.2023.10.004.

作者介绍

第一作者：潘婷

复旦大学附属中山医院博士研究生。

通信作者：Jae Woo Lee

加州大学洛杉矶分校（UCLA）麻醉系教授，美国国立卫生研究院(NIH)外科、麻醉学和创伤研究部的永久成员。

供稿：宋元林、潘婷；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」

原链接戳：中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在肺部感染性疾病中的关键作用

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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