摘要

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)除了肺结构和功能受损外，局部炎症介质释放入血液中可引起全身炎症反应。全身炎症反应可进一步诱发或加重COPD 的肺外并发症,如心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、骨质疏松、焦虑和抑郁、感染等，其中临床上以CVD 尤为常见。COPD患者患CVD的风险增加，且并发CVD将导致生活质量下降、反复住院和远期预后变差。COPD和CVD是全球最重大的疾病负担，两者存在着共同的免疫细胞功能障碍。因此，了解两者共同的发病机制可能会有利于全面认识和正确治疗，从而减轻这种负担。作者就COPD和CVD的免疫学机制进行综述。

关键词：肺疾病；慢性阻塞性；心血管疾病；免疫；综述文献(主题)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)可出现持续性呼吸道症状、不可逆性气流受限及肺气肿等一系列特征。目前，COPD是全球高发病率和高死亡率的第三大原因之一，香烟烟雾、病毒感染会导致COPD反复急性加重。COPD作为一种慢性系统性炎症性疾病，常伴有不同程度的多脏器并发症，其中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是COPD患者死亡的主要原因。COPD尤其在急性发作期患者机体炎症反应剧烈，多种炎症细胞释放大量的炎性介质破坏肺组织结构和功能。动脉粥样硬化是CVD最多见的病理生理变化。研究发现，炎症细胞和细胞因子也参与了动脉粥样硬化斑块及血栓形成过程。COPD是CVD发生的独立危险因素，其严重程度与CVD发病率和死亡率呈相关，然而，导致这些的免疫学机制尚不清楚。

因此，临床上有必要针对COPD和CVD的发生机制及二者之间的免疫学联系进行深入研究和探讨。本文就各类免疫细胞在两种疾病的发生发展过程中所起到的作用，以及近年来针对COPD并发CVD的免疫联系和药物治疗进行综述。

一、炎性细胞在COPD和CVD中的作用

COPD炎症反应的主要特征为气道内巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞的聚集和激活，同时多种炎症细胞及炎症因子诱导细胞生长因子的释放，参与肺气肿和气道结构的重塑。研究发现，即使COPD患者戒烟后，机体内炎症反应依然会存在，因此，认为炎症对COPD患者肺组织的损伤是呈持续性的。动脉粥样硬化斑块的形成不仅与机体代谢紊乱有关，还与大量炎性细胞异常激活后释放炎症介质和血管内皮细胞间的相互影响密切相关。多项研究表明，机体内巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞及T淋巴细胞等多种先天或固有免疫细胞参与了动脉粥样硬化形成过程，提示其可能是全身炎症诱发的慢性血管疾病。总而言之，COPD患者全身性炎症反应在CVD中发挥着重要作用，但具体机制尚不明确。目前研究的免疫细胞主要涉及以下几种类型。

(一)巨噬细胞

巨噬细胞几乎分布在人体内所有组织中，参与了COPD发病机制中的炎症反应和免疫防御过程，同时也是引起动脉粥样硬化病变的关键炎症细胞。香烟烟雾或病原微生物刺激后，机体内的巨噬细胞在气道中聚集和激活，分泌多种氧化性产物，引起机体氧化应激反应。同时，巨噬细胞内的NF-κB等信号通路也随之被激活，引起多种炎症蛋白表达上调，促进气道内炎症反应放大。巨噬细胞也可以通过释放大量趋化因子，募集炎症细胞在肺组织周围，从而进一步加重炎症反应,造成肺组织损伤和肺气肿形成。巨噬细胞具有高度的可塑性，极化成M1型和M2型，M1型通过产生抗微生物分子及炎症介质起着加剧炎症的作用，M2型以组织修复、促血管生成和减轻炎症为主。Eapen等报道，COPD患者的吸烟史与上皮中M1型巨噬细胞数目呈正相关，而与M2型巨噬细胞数目呈负相关。此外，Wang 等一项研究表明，气道上皮来源的外泌体经香烟烟雾刺激后在体内和体外共同促进M1型巨噬细胞极化，并加重香烟烟雾诱导的肺组织损伤。而在早期动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞可通过表达和释放不同的炎症细胞因子，募集巨噬细胞形成免疫炎症微环境，而炎症细胞的持续浸润和坏死细胞清除功能受损进一步导致了动脉粥样硬化斑块的形成。研究证实，巨噬细胞亚型种类繁多，功能各异，不同部位及不同时期的细胞亚型在动脉粥样硬化病变的发生发展中发挥不同的作用。目前大量研究认为，M1型巨噬细胞由γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)或脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等辅助性T细胞1(Th1)型细胞因子诱导活化，分泌白细胞介素1β(IL-1β)，IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子促动脉粥样硬化及不稳定斑块形成。M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13等Th2型细胞因子激活，分泌IL-1RA,IL-10和胶原蛋白等抗炎因子促进组织修复和维持斑块稳定性。巨噬细胞不仅参与了COPD的全身炎症过程，同时激活的巨噬细胞也起到了促使动脉粥样硬化病变持续存在炎症反应的作用，但具体的机制仍需进一步研究。

(二)中性粒细胞

中性粒细胞是气道固有免疫系统的重要组成部分，其在肺部过度浸润是COPD炎症反应的一个特征。研究发现，香烟烟雾刺激、细菌或病毒感染通过NF-κB和MAPK信号通路激活中性粒细胞，引起中性粒细胞释放CXCL1、CXCL8等介质，并被招募到气道中，导致弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶及组织蛋白酶等释放到细胞外，促进黏液高分泌和肺组织破坏。近些年来，中性粒细胞/淋巴细胞计数作为COPD的诊断和预后标志物进行了大量研究。El-Gazzar等对160例COPD患者进行了回顾性研究，发现COPD急性加重期中性粒细胞/淋巴细胞计数水平明显升高。既往的研究表明，中性粒细胞激活后也可募集单核细胞及巨噬细胞至动脉粥样硬化病变部位，加重内皮功能障碍，促进泡沫细胞形成，且长期暴露于中性粒细胞释放的蛋白酶和活性氧等介质中易导致斑块不稳定。此外，一项基于7730例研究对象的前瞻性队列研究，提出粒细胞计数与动脉粥样硬化风险增加有关，并发现粒细胞计数与钙化比例相关。An等的研究认为，IL-8与中性粒细胞上的受体 CXC 趋化因子受体 2 (CXCR2)相互作用，通过 Src和MAPK信号通路诱导中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，随后其通过TLR8/NF-κB途径进一步诱导巨噬细胞产生IL-8促进动脉粥样硬化的形成和加重。目前，多项研究表明，COPD患者血清、痰液及支气管肺泡灌洗液中IL-8表达水平较健康组升高，且与病情严重程度相关，考虑可能与IL-8趋化并活化中性粒细胞等炎性细胞，继而释放弹性蛋白酶及基质金属酶等介质有关。综上所述，中性粒细胞介导的炎症反应参与动脉粥样硬化的整个过程，而 COPD患者的炎症反应状态可能促进了CVD的发生。

(三)T淋巴细胞

T淋巴细胞根据识别主要组织相容性复合体类和类分子背景下呈现的抗原肽的能力分为CD4+T和CD8+T细胞。CD4+T细胞为Th，可进一步分为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞(Treg)。Th1和Th2介导的促炎和抗炎免疫反应之间的不平衡在维持COPD炎症及疾病进展中起着关键作用。据报道，COPD急性加重(AECOPD)患者Th1细胞和INF-γ表达水平远高于Th2细胞和血清IL-4，其在Th2/Th1平衡中以Th2为主。同样，也有研究证实，在动脉粥样硬化斑块中Th1细胞数目较Th2细胞多。Th1细胞表达γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子，促进动脉粥样硬化斑块的形成。此外，巨噬细胞分泌的IL-12和IL-18细胞之间的协同作用可促进Th1分化，继而分泌IFN-γ及TNF-α等促炎因子，进而参与动脉粥样硬化斑块的发生及进展。目前，Th2细胞在动脉粥样硬化中的作用尚无确切的定论，而Treg细胞主要起保护作用。一些学者认为，Th2细胞可能通过分泌IL-5、IL-4和IL-13等细胞因子起到减轻动脉粥样硬化的作用。

Th17细胞产生IL-17A、IL-23等细胞因子，其中IL-17A是主要的效应细胞因子。有研究表明COPD患者循环血液、诱导痰及BALF表达的IL-17A细胞因子较健康人显著升高，与气道重塑和气道黏液分泌增加相关。同样在CVD的相关研究中发现，Th17释放的IL-17A通过诱导人单核细胞和血小板在上皮细胞上的黏附，使巨噬细胞极化为特定的巨噬细胞亚型进一步促进机体炎症反应，从而起促动脉粥样硬化作用。此外，一项体外实验表明，IL-23可促进B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)的蛋白酶体降解和增加氧化应激来增加巨噬细胞的凋亡，从而参与动脉粥样硬化。

CD8+T细胞在COPD患者中数量增多，功能活性也增加，是COPD患者气道和肺实质主要浸润性T细胞类型。CD8+T细胞通过分泌颗粒酶素B和或穿孔素等细胞毒性分子引起肺结构细胞的溶解和凋亡，从而形成肺气肿。Hodge等的一项研究表明，颗粒酶素B的表达与肺泡上皮细胞的凋亡呈正相关。研究发现，CD8+T细胞在不同动脉粥样硬化微环境中有着不同的细胞表型和功能，在初始动脉粥样硬化阶段，CD8+T细胞通过穿孔素和颗粒酶-b介导的巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞凋亡促进动脉粥样硬化斑块的形成。在晚期动脉粥样硬化中可能通过Fas-FasL介导细胞凋亡减少Th1细胞和巨噬细胞从而提高斑块稳定性。综上，认为COPD患者全身炎症和免疫细胞活化的综合作用导致动脉壁增厚,并增加了动脉粥样硬化斑块或病变形成的可能性进而可能导致CVD事件的发生。

(四)树突状细胞

树突状细胞(dendritic cell，DCs)可分为两种类型:常规DCs(conventional DC，cDC)和浆细胞DCs(plasmacytoid DC, pDC)，cDC 又包括1型cDC(CD141+)和2型cDC(CD1c+)。香烟烟雾刺激可促使DC聚集在肺中，并诱导DC释放CXCL3、CXCL2等趋化因子，从而趋化中性粒细胞、淋巴细胞等细胞聚集，并参与肺实质中的弹性蛋白等的降解过程。COPD患者小气道中未成熟DC数量的增加与第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)成正比。此外，COPD急性加重期间，DC参与细菌定植和免疫耐受，并促进肺气道重塑。Mori等的研究表明重度COPD患者肺泡实质和气道中DC数目较非COPD吸烟组显著增加，尤其在肺泡实质中更明显，并再次提出肺泡实质应被视为COPD肺中抗原摄取和DC介导免疫反应的重要场所的观点。研究发现，在动脉粥样硬化模型鼠体中DC在血流紊乱且易形成斑块的部位大量会聚，并通过多种模式识别受体增加对脂质的吸收形成泡沫细胞,并表达CD11c、MHCⅡ等分子，提示DC参与斑块形成。Clec9A是一种2型糖基化跨膜受体，高度限制性地存在于人类树突状细胞和极少部分单核细胞表面。最新研究证实，Clec9A+DCs与F-肌动蛋白结合后通过酪氨酸激酶途径激活下游的信号传导通路，激活CD8+T细胞交叉呈递坏死细胞抗原来介导CTL，从而破坏肺组织。同样，也有研究证实，Clec9A通过诱导巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，并下调TGF-β和IL-10这两种主要的抗炎和抗动脉粥样硬化基因，从而促进动脉粥样硬化斑块形成。这种Clec9A与炎性细胞相互作用可能在将来为减少COPD并发CVD提供潜在的治疗靶标。

二、CVD常用治疗药物对COPD的影响

COPD和CVD由于症状和体征重叠，临床上通常归因于一种疾病，而另一种疾病则被忽视。研究发现，COPD患者中近一半的首次住院和死亡归因于CVD,尤其是充血性心力衰竭、心律失常和急性心肌梗死。因此，COPD并发CVD患者需要综合治疗。目前，临床医生由于对药物安全性的不确定性减少了COPD新发CVD患者的药物用量，且在已知并发CVD患者中也同样出现了药物用量不足的情况。而心血管药物的使用对COPD患者有益，在一定程度上可能降低疾病进展和死亡风险。因此，有必要充分认识CVD的常规药物对COPD的综合影响。

(一)β受体激动剂

β受体阻滞剂在COPD患者中的使用一直存在争议，因为与β受体激动剂具有相反的药理机制。研究表明，β受体阻滞剂可增强心脏功能，改善肺血流动力学，缓解COPD患者的呼吸道症状。一项针对532例中度至重度COPD患者的随机对照研究发现，美托洛尔组和安慰剂组在COPD发生恶化的风险方面没有显着差异。一项荟萃分析显示，β受体阻滞剂可降低COPD患者的全因死亡率和院内死亡率，选择性β受体阻滞剂甚至可以降低COPD的急性发病率。据报道，长期使用β受体阻滞剂可减弱炎症细胞的激活和细胞因子的释放，同时肺粘液分泌也会下降。另外，Lin等发现长期使用β受体阻滞剂还可以上调肺部β2-受体水平和降低气道高反应性。总之，临床应用β受体阻滞剂不会加重COPD疾病本身，反而起到抗炎和舒张支气管的作用。因此，不应限制在COPD和心脏病患者中使用β受体阻滞剂。

(二)他汀类药物

他汀类药物除了广泛用作降脂剂外，还具有抗炎、清除活性氧、免疫调节作用等药理特性。他汀类药物可降低血清中炎症标志物如C反应蛋白(CRP)及IL-6的水平,起改善血管内皮功能，减少炎症细胞的浸润和黏附的作用。据报道，他汀类药物可以通过抑制炎症反应，改善吸烟诱导的肺血管重塑和肺实质破坏。COPD的持续气流阻塞与慢性气道炎症相关，而他汀类药物的抗炎和抗氧化作用可能会降低COPD患者发生恶化的风险。一项随机对照研究表明，瑞舒伐他汀可通过减少全身炎症和改善体内内皮依赖性血管功能发挥稳定 COPD 病情的作用。另外，Schenk等发现使用辛伐他汀药物显著延长了COPD首次加重的时间，并降低了COPD急性加重率。此外的多项研究也表明,他汀类药物可以降低COPD患者急性加重率和死亡率。因此可以认为他汀类药物有益于COPD并发CVD的治疗，而这种有益的潜在机制可能是他汀类药物抑制全身炎症的结果。

(三)肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ.受体阻滞剂(ARB)，其参与了COPD的发病过程，包括促炎调节剂的诱导、活性氧的产生和肺纤维化的发生。以往的多项研究表明RAAS 可能通过参与诱导IL-6，TNF-α等肺部促炎介质参与 COPD 的发病机制。Podowski 等的研究发现，RAAS抑制剂通过抑制肺部转化生长因子β(TGF-β)信号传导来改善氧化应激，金属蛋白酶活化和弹性蛋白酶重塑过程而减缓吸烟诱导的肺泡损伤和气道上皮细胞增生。研究发现，RAAS抑制剂的疗效对心力衰竭并发或不并发COPD都是一致的，这意味着RAAS抑制剂可能不会增加COPD患者的不良心血管事件。在一项基于人群的大型研究发现，使用ACEI或ARB可以延缓肺气肿的发展，且疗效与药物剂量相关，尤其在吸烟者中改善效果尤为显著。研究还表明，与ACEI药物相比，ARB药物应用于COPD引起的恶化率及死亡风险更低。且ACEI通常出现干咳或刺激性咳嗽，而ARB此类不良反应较少见。因此，治疗COPD并发CVD时，血管紧张素Ⅱ.拮抗剂可能是更好的选择。

(四)抗血小板药物

血小板在血管中的黏附、释放和聚集是血栓形成的主要原因。因此，抗血小板治疗在一些血管疾病中被广泛使用。活化后的血小板除了发挥止血作用外，还可释放高活性的微粒(microparticles，MP)，这些微囊泡通过释放血小板型氧合酶和激活类花生酸途径与中性粒细胞相互作用，通过形成血小板-白细胞聚集体起破坏肺泡结构的作用，进而引起气流阻塞及肺实质的炎症反应加剧。也有研究发现，COPD急性加重组中血小板活性较稳定期组增加，并认为炎症相关指标越高血小板活性可能更高。在一项针对 COPD 急性加重患者的观察性队列研究中也发现，血小板增多与住院次数和1年全因死亡率增加有关，而抗血小板治疗显着降低了 1 年死亡率。另外的一项纳入2249例研究对象的前瞻性多中心研究发现，抗血小板药物可提高COPD患者的生存率，认为与抗血栓形成作用有关。综上，抗血小板药物在COPD并发CVD中起着至关重要的作用，合理使用抗血小板药物有助于改善病情。

综上所述，CVD是COPD最常见的并发症，并发CVD往往导致高死亡率和高致残率，其严重影响COPD患者的健康状况和预后。吸烟、空气污染及衰老是两者共同的主要危险因素，而COPD是CVD已知的独立危险因素。COPD通过全身炎症反应、内皮功能障碍、血小板激活等机制促进动脉粥样硬化形成。虽然具体机制尚不明确，但有多种免疫细胞参与了二者之间的联系。因此，需要进一步深入探索和研究COPD并发CVD的免疫方面机制，从而寻找新的治疗靶点，提供新的治疗策略。

作者：朋毛措1，谢俊刚2；作者单位：1青海大学附属医院呼吸与危重症科，青海 810000；2华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症科，武汉 430030；通信作者：谢俊刚，Email：xiejjgg@hotmail.com

文章来源：结核与肺部疾病杂志，2024，5(2): 179-185. doi: 10.19983/j.issn.2096-8493.20230118

本文转载自订阅号「中国防痨杂志期刊社」（ID：zgfl1934）

原链接戳：综述｜免疫细胞在慢性阻塞性肺疾病并发心血管疾病中的研究进展

本文完

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