近日，呼吸领域顶级期刊《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal，IF=24.9）5月份期刊发表了同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科、同济大学呼吸病研究所徐金富教授团队的论著文章，研究经对ABPA患者多年的跟踪随访和探索，发现一群外周辅助性T细胞在变应性支气管肺曲霉病(ABPA)的发生和加重中起关键作用，该群细胞可能成为ABPA未来精准治疗的靶点。研究被同期配发述评。

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，简称ABPA）常存在于支气管哮喘及支气管扩张症患者中，时常被漏诊和误诊。ABPA患者可有血嗜酸粒细胞、总IgE、曲霉特异性IgE的升高，气道内可有富嗜酸粒细胞、不易咳出的粘痰及痰栓，影像学上可出现明显的支气管扩张和肺部阴影。当前ABPA治疗药物较为有限，需要长时间使用全身糖皮质激素和/或抗真菌药物，药物副作用大，而且在减量或停药后疾病易复发和急性加重。这种情况的根本原因是ABPA发病及急性加重的机制尚不明确。前期团队曾报道过CARD9的基因多态性可能是该病的遗传致病机制（Nature Immunology 2018, Chinese Medical Journal 2023），但在该病的细胞机制及治疗靶点方面，目前尚无其他研究报道。

辅助性T细胞可分泌介导炎症的细胞因子并诱导B细胞分化产生抗体参与疾病发生发展。基于此，本团队以哮喘患者及健康人为对照，通过随访患者，分析不同阶段ABPA患者外周血及支气管肺泡灌洗液内的辅助性T（Th）细胞及其亚群组成，通过转录组测序分析其基因表达情况，并通过体外实验研究和验证此类Th细胞亚群诱导B细胞产生抗体的能力，最终证实此群细胞在ABPA中的关键作用。

主要研究结果如下： 研究首先发现ABPA患者外周血中含有明显高于正常患者和哮喘患者的IL-5 ⁺ IL-13 ⁺ IL-21 ⁺ Th细胞，在急性加重ABPA患者中更为显著。

进一步的研究确认ABPA外周血内的 IL-5 ⁺ IL-13 ⁺ IL-21 ⁺ Th细胞主要为外周辅助性T（Tph）细胞而非滤泡辅助性T（Tfh）细胞。在ABPA患者的支气管肺泡灌洗液内同样检测到Tph细胞。以往研究认为，Tfh细胞是促进抗体产生的辅助型T细胞，而本研究通过转录组测序明确ABPA患者的Tph细胞大量表达2型免疫反应的基因，并有类似于Tfh细胞基因的表达，提示ABPA患者的Tph细胞也可辅助B细胞产生抗体，且很有可能是参与2型免疫反应的IgE抗体。

通过分离ABPA患者外周血中Tph细胞，体外建立与B细胞的共培养体系，进一步验证ABPA患者的Tph细胞可促进B细胞分化，并产生IgE抗体。

最终，研究发现ABPA患者外周血含有大量特征性的Th2相关Tph细胞，且患者急性加重状态时此类细胞亚群增加更明显。ABPA患者的特征性Tph细胞分泌IL-5、IL-13、IL-21等细胞因子，并诱导B细胞分化产生IgE，从而促进ABPA的发生与发展。

ERJ同期配发了美国斯坦福大学杰出肺生物学中心Moss教授针对该研究的述评，指出本研究具有指明灯样意义，对ABPA的精准治疗具有方向性作用。该研究的意义在于，研究以长期随访的ABPA患者作为对象，首次分离并验证ABPA患者循环中新的Tph细胞的Th2亚群，作为介导2型免疫反应的上游细胞，可成为监测ABPA病情变化的生物标记物，也是ABPA精准治疗的靶点。述评同时认为，本研究引出了更多值得研究的科学问题 。

* 本研究的通讯作者是徐金富教授，同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科/同济大学呼吸病研究所罗荣光博士、吴一凡博士、陆海雯医生和翁东研究员是本文的共同第一作者。研究受到国家自然科学基金委杰青项目和重点项目、上海市科委和上海市教委重大项目等资助。

参考文献

1. Luo RG, Wu YF, Lu HW, Weng D, Xu JY, Wang LL, Zhang LS, Zhao CQ, Li JX, Yu Y, Jia XM, Xu JF. Th2-skewed peripheral T helper cells drives B cells in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2024. 63(5):2400386.

2. Xu X, Xu JF, Zheng G, Lu HW, Duan JL, Rui W, Guan JH, Cheng LQ, Yang DD, Wang MC, Lv QZ, Li JX, Zhao X, Chen CX, Shi P, Jia XM, Lin X. CARD9S12N facilitates the production of IL-5 by alveolar macrophages for the induction of type 2 immune responses. Nat Immunol. 2018 Jun;19(6):547-560. 

3. Xu X, Lu H, Li J, Duan J, Wang Z, Yang J, Gu S, Luo R, Liang S, Tang W, Zhang F, Hang J, Ge J, Lin X, Qu J, Jia X, Xu JF. Heterozygous CARD9 mutation favors the development of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chin Med J (Engl). 2023 Aug 20;136(16):1949-1958.

4. Moss Richard. European Respiratory Journal 2024 63: 2400549

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