引言

「呼吸困难」是呼吸科常见症状之一，且病因复杂，涉及呼吸、循环、消化、神经、血液、精神等多个系统。通过本案例的复习提示我们，全面系统地了解患者的基础病情，并遵循「系统、有序、快捷、准确」的原则进行呼吸困难的鉴别诊断，才能更好更快更准确地找到呼吸困难背后的根本原因，从而精准治疗。

患者「活动后胸闷气喘、口唇青紫」持续3年余，鉴别诊断却处处遇阻……「呼吸困难」症状成为最大疑点与难点

卷宗1

基本资料：女性患者，51岁，主诉「活动后胸闷、气短3年余，加重3月余」于2023年4月11日入住郑州大学第一附属医院呼吸内五科。

讲述者：任燕北

3年前患者无明显诱因出现活动后胸闷气短，伴有口唇紫绀，不伴头晕、头痛以及双下肢水肿，于当地医院就诊，对症治疗，症状稍缓解。

3月前患者自我感觉前述症状有所加重，再次当地医院就诊，胸部CT示：1.食管下段管壁增厚，建议结合胃镜；2.双肺下叶炎症（2023-3-13）。上腹+盆腔CT示：1.肝硬化；2.考虑食管、胃底静脉曲张，不除外贲门处占位，请结合胃镜；3.胆囊炎；4.腹膜后多发小淋巴结；5、左侧肾上腺增粗；6.子宫缺如。肺动脉血管CTA示：1.肺动脉CTA未见明显异常；2.两肺炎症；3.纵隔多发小淋巴结；4.食管下段管壁增厚。予以平喘等对症治疗，症状无明显好转。

患者为求进一步诊治于我院急诊就医，查血气分析提示：PO2 55mmHg, PCO2 23mmHg,心肌酶未见异常，NT-proBNP:59ng/L；心脏彩超：二、三尖瓣轻度关闭不全，主动脉瓣轻度关闭不全，左室舒张功能减低。急诊以「胸闷待查」收入院。

既往史：28年前于当地因剖宫产输过血，7年前确诊丙型肝炎，行脾脏切除术，5年前因腺肌症行子宫切除术。

此次发病以来，患者食欲和睡眠均正常，二便正常，精神正常，体重无减轻。既往无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无结核、疟疾病史，预防接种史随社会计划免疫接种；无外伤史，无食物、药物过敏史；个人史、婚姻史、月经生育史及家族史无特殊。体格检查及实验室检查等请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

患者一般生命体征平稳。查体：发育正常，体型匀称，神志清，精神可，肝病面容。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊清音，双肺呼吸音清、无干、湿啰音，无胸膜摩擦音。腹部、神经系统等查体未见明显异常。

实验室检查：

常规指标：

血气分析：酸碱度 7.438↑，CO2分压 29.60↓mmHg ，氧分压 66.5↓mmHg ，总血红蛋白 142.00↓g/L ，红细胞压积 43.7↓% ，氧饱和度 93.90↓%。

血常规：白细胞计数 6.99×10^9/L ，红细胞计数 4.5×10^12/L，血红蛋白 149.0g/L ，血小板计数 169×10^9/L。

血凝试验：凝血酶原时间 15.90↑s ，凝血酶原时间活动度59.00↓% ，活化部分凝血活酶时间 35.6s，D-二聚体 0.08mg/L。

血生化：钾 3.33↓mmol/L ，谷丙转氨酶 20 U/L，谷草转氨酶 37 U/L白蛋白 29.8g/L，球蛋白 43.2↑g/L ，直接胆红素 10.3↑ μmol/L ，间接胆红素 6.3μmol/L ，肌酸酶同功酶 46.0↑U/L。B型钠尿肽前体 30.4 pg/mL。

传染病四项：乙型肝炎病毒e抗体 0.677阳性(+)↑COI，乙型肝炎病毒核心抗体 0.0706阳性(+)↑COI，丙型肝炎病毒抗体 52.5阳性(+)↑COI，余指标阴性。

高敏丙肝病毒载量：未检测出靶标。

尿常规：隐血3+，红细胞25/uL，余指标未见异常。

粪常规、炎症3项、糖化血红蛋白未见明显异常。

病原学相关指标：

3次痰培养中有2次阳性（均为肺炎克雷伯菌，中量）。

真菌D葡聚糖 129.71 ↑pg/mL，人半乳甘露聚糖未见升高。

免疫相关指标：

ANCA4项+结缔组织病全套：抗核抗体(IgG型)：1:100（±）（核颗粒+核仁型），抗Ro52抗体定性弱阳性，定量阴性，余指标阴性。

自免肝：抗核抗体(IgG型)：1:100（±）（核浆颗粒型），余指标阴性。

类风湿关节炎全套：均阴性。

M蛋白血症诊疗：未见异常单克隆免疫球蛋白条带。

免疫球蛋白补体：IgG 21.8 ↑g/L，补体C3 0.83↓g/L，补体C4 0.08↓g/L。

心电图：正常范围心电图。

彩超：

心脏：二、三尖瓣轻度关闭不全，主动脉瓣轻度关闭不全，左室舒张功能减低（急诊）。左室舒张功能减低（入院后复查）。

肝胆脾胰：脾脏切除术后，肝脏弥漫性回声改变，胆囊壁厚、毛糙；

甲状腺及颈部淋巴结：双侧颈部淋巴结肿大；

泌尿系：双肾体积大；

双下肢静脉：未见异常。

急诊CT报告

患者于急诊行胸部CT示：双肺纹理增粗。双侧胸膜增厚。食管下段、贲门管壁增厚，请结合临床。

该病例特点：1.青年女性，丙肝病史7年余，肝病面容；2.近3年出现反复呼吸困难；3.实验室检查：动脉血气提示I型呼吸衰竭， D-二聚体未见升高，间接胆红素升高，白球比倒置；4.胸部CT：未见肺部明显急性炎症。

患者目前最主要的问题是「呼吸困难」并出现1型呼吸衰竭，而肺部CT没有常见的导致呼吸衰竭的肺炎等疾病，也没有证据证明患者具有肺栓塞等疾病，原因是什么？如何进行诊断与鉴别诊断？需要完善哪些相关检查？

呼吸困难的病因涉及呼吸、循环、消化、神经、血液、精神等多个系统，既然没有常见的病因，就需要全面系统地了解患者的基础病情，遵循「系统、有序、快捷、准确」的原则来对呼吸困难进行鉴别诊断。所谓「系统」，即呼吸困难不仅涉及呼吸系统疾病，还应扩大鉴别思路，比如包括肺外疾病，如心血管系统(心功能不全）、神经系统(神经病变)、运动系统（肌肉疾病)和血液系统疾病等；「有序」则是在呼吸困难鉴别诊断中应注意疾病的轻重缓急，依照一定的原则顺序进行，比如先注意排除对生命威胁较大的急症和重症，如心脏疾病（急性心功能不全、心肌梗死及心脏压塞等）、气道内异物、自发性气胸、肺栓塞等，再进行其他慢性疾病的鉴别诊断；「快捷」就是尽快判断是否为危及患者生命的急症、重症，以减少呼吸困难鉴别过程中存在的危险性；「准确」是应当在系统检查基础上力求准确判断呼吸困难的性质和程度，尽早针对呼吸困难的病因进行有效治疗。

因此我们首先要区分为器质性和心因性呼吸困难，仔细问诊和必要的检查有助于两者的鉴别，但要注意两者重叠即相互影响，还要区分急性、慢性和发作性呼吸困难。患者的呼吸困难病程有3年余，指脉氧及动脉血气均提示明显的低氧血症，初步可以排除心因性的呼吸困难，3年余的呼吸困难症状为慢性呼吸困难（持续3周以上的呼吸困难），但慢性呼吸困难的原因尚不明确。

结合病史及检查结果，按照系统原则的分析如下：肺部疾病：患者无慢阻肺、哮喘、肺炎、肺栓塞、气胸、上气道阻塞、胸腔积液、肺恶性肿瘤等肺部疾病；心血管源性：心包(心包积液和心脏压塞、缩窄性心包炎）、心肌(收缩性或舒张性心功能不全、心肌梗死)、心内膜(瓣膜病变、心房黏液瘤、房问隔缺损等）、大血管疾病（主动脉缩窄、动脉导管未闭、冠状动脉疾病/局部缺血），心律失常(心房颤动、不适当的窦性心动过速、病态窦房结综合征/心动过缓)，联合病变较常见。以上疾病通过影像学，心电图，超声等检查均可以排除。

神经肌肉源性：呼吸困难并不少见，急性双侧膈肌麻痹可导致严重呼吸困难，甚至有危及生命的通气衰竭。常见于肌萎缩性侧索硬化症、肌营养不良症、多发性硬化症、重症肌无力、功能失调，还包括肌炎、吉兰-巴雷综合征、声带麻痹 脊髓灰质炎病变累及颈髓。以上疾病可基本排除。

心因性：惊恐发作（高通气综合征）、焦虑、抑郁、过度通气、神经症、创伤后应激障碍、躯体化障碍可出现呼吸困难的感觉。这种情况多见于精神压力大的年轻人，常自觉胸痛、压迫感、气促、呼吸不够深，可伴头晕和过度通气的症状如手指末端、口周感觉异常。但该患者无以上表现。

按照系统性性原则进行分析，均无充分证据……能从病史中找到线索吗？

讲述者：安琳

多个方向都一一排除，会不会是与「呼吸困难」有关的药物因素导致呢？比如胺碘酮（肺炎） 阿司匹林过量、B受体拮抗剂（可能会加重气道阻塞性疾病）、甲氨蝶呤（肺纤维化）、呋喃妥因（肺炎)？但患者也没有以上药物的应用病史。还有什么因素可以导致「呼吸困难」？

贫血、高血容量、过敏反应、高原空气氧含量低、代谢性疾病（糖尿病酮症酸中毒、肾衰竭）、甲亢危象、发热 败血症、肝肺综合征、误吸、胃食管反流、孕产妇也可出现。这些疾病均可引起呼吸苦难。上述病因通过病史，一些抽血化验基本都可以明确诊断。但「肝肺综合征」却不能排除，而且发病率偏低。患者有肝病病史，原发性肝病可以引起肺内血管扩张和动脉氧合不足构成所谓三联征，临床以原发肝病及肺部病变为特点，特征性表现是直立位型呼吸困难、低氧血症、发绀。

会不会是这个原因导致？

再回过头仔细阅读患者的胸部CT，所示双下肺血管纹理明显增粗，存在肺血管扩张的可能性。为进一步明确诊断，可行肺动脉造影或者右心声学造影。右心声学造影无创，风险小，患者更容易接受。对患者实施该检查。

右心声学造影

右心声学造影：经肘正中静脉注射右心声学造影剂后，右房右室内可见浓密的造影剂回声，静息状态下3-5个周期后左心内充满造影剂回声，＞30个/帧。超声提示：右心声学造影：右心造影(+)(考虑肺内分流)

为进一步明确诊断，进一步完善立位及卧位血气分析。卧位时，患者指脉氧和及血气分析中均提示氧合比立位时增加，且患者卧位时呼吸困难较立位减轻（见下图所示）。

血气全项检查报告

结合患者丙肝病史病史、肺CT提示肺血管纹理明显增粗可能存在肺血管扩张，右心声学造影存在动静脉分流，站位呼吸困难困难更明显，而且站位动脉血氧分压明显低于卧位。肝肺综合征诊断成立。呼吸困难系肝肺综合征引起。请消化科会诊，认为肝肺综合征诊断成立，治疗上给予化痰、解痉、护胃、补钾药物对症支持治疗。建议后续可行肝移植。

肝肺综合征是一种比较少见的临床综合征。1977年，Kennedy 等报道1例酒精性肝病患者，行门体静脉分流术后，出现呼吸困难和低氧血症，提出了肝肺综合征（HepatoPulmonary Syndrome，HPS）的概念。11年后，Eriksoh将肝硬化患者伴有肺内分流和肺内灌注障碍发生的低氧血症，命名为「肝肺综合征」，确定了临床肝肺综合征的诊断。肝肺综合征是一种由于慢性肝脏疾病引起广泛的肺内血管扩张（IPVDs），导致气体交换受损，从而致使氧合功能障碍，引起低氧血症为主的相关临床表现和病理生理改变。临床上以肝功能不全、肺血管扩张、进行性呼吸困难和低氧血症为主要表现，即慢性肝病、肺血管扩张和低氧血症三联征。

诊断标准：（1）肝脏疾病和/或门静脉高压；（2）肺内血管扩张和/或分流的证据：对比增强超声心动图显示静脉注射后左心出现微泡「延迟」（右心≥３个心跳周期后左心可见微泡显影），表明肺内血管扩张或分流；（3）根据动脉血气（ABG）测定，肺泡动脉血氧梯度[P(A-a)O2 ]≥15 mmHg（或≥65岁的患者> 20mmHg）。

治疗上，尽管肝肺综合征的研究取得了重大进展，但目前尚无有效的药物治疗方法。仍以支持治疗和姑息治疗为主：长期持续性低流量吸氧是HPS唯一有效的支持疗法，基于慢性低氧血症可能导致HPS患者死亡，应在休息时出现严重低氧血症的情况下就开始使用。

肝移植（LT）：肝移植是肝肺综合征患者重要的治疗手段，特别对于终末期患者。肝移植后5年存活率为76%，HPS肝移植与非HPS肝硬化患者的存活率相当。相关组织制定了MELD额外评分系统以评估筛选严重HPS（PaO2 <60 mmHg）患者，因为HPS的低氧血症通常是进行性的，LT后的死亡率随着严重程度加重而提高，HPS严重程度与基础肝病的严重程度无关。研究已证明肝移植能改善大多数患者的HPS（95%左右的病例完全缓解，大多在6-12个月内），具有良好的总生存率。

肝移植后严重低氧血症的处理：有些患者肝移植后会出现严重的移植后低氧血症，指的是需要100% FiO2（吸入氧浓度）来维持氧饱和度≥85%，这种情况发生在6-21%的HPS患者中，死亡率为45%。可能的原因是由于HPS扩张的肺血管的收缩功能受损，正常肺血管可能过度收缩，导致通过扩张血管的流量增加，从而加重V/Q失调。头低脚高位、吸入依前列醇、吸入一氧化氮（NO）和/或静脉注射亚甲蓝是恢复V/Q平衡的潜在有效的干预措施。出现肝移植术后低氧血症的患者推荐维持所有初始有效的治疗。

丙型肝炎合并症肝肺综合征的复习与思考……临床如何鉴别肝肺综合征导致低氧血症表现的呼吸困难与肺炎导致的呼吸困难？

讲述者：代灵灵

丙型肝炎（HCV）是一种由丙型肝炎病毒引起的肝炎，它可能导致肝脏的长期损伤，并最终发展为肝硬化和肝癌。而肝肺综合征（Hepatopulmonary Syndrome, HPS）是一种与慢性肝病相关的临床综合征，其主要特征为肺血管扩张和低氧血症，这种综合征的存在会进一步加重患者的呼吸困难，影响患者生活质量，甚至威胁生命。因此，对于HCV感染合并HPS的患者，及时的诊断和治疗显得尤为重要。

在文献复习中，我们发现HCV感染与HPS之间存在密切的相关性。许多研究表明，HCV感染可能直接或间接地导致肺血管的损伤，从而引发HPS。例如，HCV感染可能通过引起门脉高压和侧支循环的形成，导致肺内血流的增加和肺血管的扩张。此外，HCV感染还可能引起免疫系统的异常反应，导致肺血管的炎症和损伤。

对于HCV感染合并HPS的治疗，目前尚无特效药物。然而，一些研究表明，通过控制HCV感染，可以有效地减缓HPS的进展。例如，使用直接抗病毒药物（DAA）可以有效地清除HCV，从而减轻肝脏的损伤，降低门脉高压，进而减少肺内血流的增加和肺血管的扩张。此外，一些支持性的治疗措施，如氧疗、利尿剂的使用等，也可以帮助缓解患者的症状，提高生活质量。总的来说，HCV感染合并HPS是一种严重的临床综合征，需要引起足够的重视。通过文献复习，我们可以更深入地了解这种综合征的发病机制、临床表现和治疗方法。未来随着医学研究的深入，我们期待有更多的有效治疗方法问世，为这些患者带来更好的治疗效果和生活质量。

在临床实践中，鉴别肝肺综合征导致的低氧血症表现的呼吸困难与肺炎导致的呼吸困难一直是一个重要而复杂的任务，虽然这两种情况都可能导致呼吸困难，但它们的原因、临床表现、影像学特征和治疗方法都有所不同。

我们知道，肝肺综合征是一种由肝脏疾病引起的肺部血管扩张和动脉氧合不足的综合征，这种综合征的呼吸困难通常是由于肺部血管扩张导致的低氧血症引起的，患者可能表现出呼吸急促、乏力、头晕等低氧血症的症状。肝肺综合征患者通常具有肝脏疾病的病史，如肝硬化或慢性肝炎。在影像学检查上，肝肺综合征可能表现为肺部多发的小血管扩张和肺动脉高压。因此，通过对患者病史的详细了解和掌握可以从中获取关键线索。相比之下，肺炎导致的呼吸困难是由于肺部炎症和感染引起的。肺炎患者可能表现出咳嗽、咳痰、发热、胸痛等症状。呼吸困难通常是由于肺部炎症导致的肺组织损伤和通气功能障碍引起的。在影像学检查上，肺炎可能表现为肺部实变、肺纹理增粗、肺部结节等特征，影像学容易识别。

主任点评

呼吸困难是一种非常常见的临床现象，病因繁多，牵涉呼吸，消化，循环，血液，代谢系统等。常见病因容易诊断，比如重症肺炎，肺栓塞，心衰等。而该患者年轻，呼吸困难长达数年，多次就诊，常见原因比如重症肺炎，心衰，贫血等容易排除。同时该患者对于自己的既往丙肝病史并不在意，且肝功能正常。肝肺综合征发病率低，与肝脏疾病严重程度无明显相关性，这在一定程度上更增加了诊断难度。临床上遇到类似慢性进行性缺氧，肝病病史，要想到肝肺综合征的可能性。同时要重视肺CT提示的血管纹理增粗的征象。为进一步确诊，进行右心声学造影，站位和卧位动脉血气血氧分压比较，必要时还可以行肺动脉造影检查。

参考文献：

Raevens S, Boret M, Fallon MB, Hepatopulmonary syndrome, JHEP Reports (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2022.100527.

专家介绍

程哲

主任医师、医学博士、博士生导师、博士后合作导师；郑大一附院呼吸内五科科主任、大内科党总支副书记；河南省优秀青年科技专家、河南省卫生科技创新型人才、美国Johns Hopkins University和VCU访问学者、中国医师协会首届“全国优秀中青年呼吸医师”、2020年获国家三部委表彰“全国抗击新冠肺炎先进个人” ；河南省医学会内科学分会 候任主任委员；河南省静脉血栓质控中心主任委员；中华医学会呼吸分会基层学组委员；中国医师协会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员；河南省医学会呼吸分会副主任委员；中国基层呼吸疾病防治联盟河南省执行主席；河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员；河南省慢阻肺联盟执行主席；中国残疾人康复协会呼吸康复专委会常委；中国康复医学会呼吸分会呼吸慢病学组副组长；主持国家自然科学基金2项、参与科技部重大专项3项、主持省部级课题10余项。

代灵灵

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症五科主治医师，博士。主要研究方向：肺栓塞与肺血管疾病。学术兼职：河南省医学会呼吸分会青年委员，河南省医学会呼吸分会感染学组委员，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会青委会副主委兼秘书，河南省医学会呼吸病学分会第一届慢阻肺联盟秘书。

任燕北

郑州大学第一附属医院呼吸内五科主治医师，2011级郑州大学七年制临床医学专业，呼吸内科学博士，熟练掌握呼吸道常见疾病诊断与治疗，河南省呼吸与危重症学会会员。主持河南省卫健委联合共建项目1项，发表专业学术论文3篇。

安琳

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症五科，主治医师，从事呼吸科临床7年余，熟练掌握支气管哮喘、慢阻肺、肺癌、肺部感染、肺栓塞等呼吸内科常见病、多发病的诊治。河南省呼吸与危重症学会肺栓塞及肺血管疾病分会委员。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry