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免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类以具有免疫抑制效应的免疫检查点为靶点的抗肿瘤药物，能够激活淋巴细胞的抗肿瘤作用，为晚期肿瘤患者带来了巨大获益。然而，免疫检查点抑制剂在介导肿瘤杀伤作用的同时，也导致了免疫耐受的不平衡，可引起累及全身多个器官系统的正常组织的损伤，称为免疫相关不良反应（irAEs）。
近日，北京协和医院张力教授在CMJ-PCCM中发表了题为“Pathogenesis, pathological characteristics and individualized therapy for immune-related adverse effects”的综述文章，总结了免疫相关不良反应的发病机制、不同器官系统不良反应的病理特点以及预测不良反应的标志物，还归纳了治疗免疫相关不良反应的各类药物及其机制，以期能够更好地指导临床治疗。
一、免疫相关不良反应的发病机制（图1）
免疫检查点抑制剂在介导肿瘤杀伤作用的同时，其产生的一系列免疫耐受的不平衡也可能引起正常组织和器官的损伤，称为免疫相关不良反应（irAEs）。免疫相关不良反应可累及全身多个器官系统，常见的受累部位包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统和肺部，其他少见不良反应还可见于神经系统、胰腺、肾脏、血液系统和心血管系统等。介导免疫相关不良反应发生的确切病理生理机制尚未完全阐明，目前的观点认为，免疫相关不良反应的发生机制主要可以归类为以下五点：
1、免疫检查点抑制剂的脱靶。人体正常的组织器官表达免疫检查点，免疫检查点抑制剂与其直接结合，诱导补体激活，通过补体系统对所结合的正常组织器官造成损伤。
2、自身抗原和肿瘤抗原之间存在共同抗原。肿瘤突变产生的新抗原与正常组织器官所表达的某些自身抗原存在高度同源性，过度激活的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在识别肿瘤的同时也识别了表达同源抗原的正常组织，造成损伤。此外，免疫检查点抑制剂的应用还可能诱发表位扩散，免疫反应从最初的有针对性的表位特异性反应扩展到对其他自身蛋白质和抗原更加不加选择的免疫反应。
3、免疫负调控细胞的功能障碍引起的外周耐受性丧失。研究表明，Treg细胞在维持免疫稳态中发挥着至关重要的作用，其能够通过分泌抗炎细胞因子（如 IL-10、IL-35等）影响巨噬细胞、树突状细胞来调节免疫应答。CTLA-4单抗能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导Treg细胞的消耗，而PD-1单抗对于Treg细胞的调控作用尚存在争议。
4、B细胞的激活及抗体介导的损伤。研究表明，免疫检查点抑制剂联合治疗能够导致B细胞的早期变化，包括循环B细胞的减少，CD21lo亚群的增加以及浆母细胞的增加。许多发生免疫相关不良反应的患者中检测到了自身抗体的存在，如免疫检查点抑制剂相关的甲状腺炎、重症肌无力、1型糖尿病等。
5、炎症细胞因子介导的损伤。研究表明，免疫相关不良反应发生时，多种炎症细胞因子表达水平上升，如IL-1、IL-6、IL12/23、IL-17、TNF-α等。这些细胞因子除了介导组织损伤以外，还能够进一步与淋巴细胞或固有免疫细胞表面的受体结合，激活下游信号转导通路（如JAK-STAT通路、BTK通路、MNK1/2通路等），促进编码具有增殖和炎症功能的蛋白质的基因的转录。
二、不同器官系统的免疫相关不良反应的病理特点（表1）
1、皮肤毒性：皮肤毒性是最常见的不良反应，根据病理组织模式，可大致分为四种类型：炎症型、角质形成型、大疱型以及黑色素细胞相关型。炎症型以斑丘疹为主，角质形成型以苔藓样皮疹或银屑病为主。大疱型属于较为严重的一类皮肤免疫相关不良反应，主要包括大疱性类天疱疮，Stevens-Johnson 综合征以及大疱性表皮坏死松解症。
2、肝毒性：免疫相关性肝损伤的组织病理可大致分为两种类型：肝细胞为主的损伤以及胆管为主的损伤。肝细胞为主的损伤表现为混合的全小叶免疫细胞浸润，以淋巴细胞为主，并有局灶性坏死。胆管损伤的病理主要表现为胆管增殖以及混合性门静脉炎症，小叶坏死性炎症少见。
3、胃肠道毒性：免疫相关性结肠炎（IMC）是免疫检查点抑制剂最常见的严重不良反应之一。活检病理为以固有层炎症细胞浸润为特征，以淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞为主。在免疫相关性结肠炎患者中，IL-6、IL-17、TNF-α等炎症细胞因子的水平显著增高，可通过对应的单克隆抗体进行针对性治疗。
4、肺毒性：在免疫相关性肺损伤患者的肺泡灌洗液分析中，最突出的特点为淋巴细胞增多，但其特异性有限。细胞因子诱导的损伤在肺损伤的发生发展过程中发挥着重要的作用。与基线水平相比，免疫相关肺损伤患者的C反应蛋白、IL-6以及抗CD74抗体显著升高。其中，针对IL-6的靶向治疗（托珠单抗）在免疫相关性肺损伤患者中取得了良好的疗效。
5、内分泌毒性：免疫相关性内分泌毒性主要包含垂体炎、甲状腺功能障碍以及胰岛素缺乏型糖尿病。CTLA-4单抗与垂体细胞表达的CTLA-4直接结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用造成垂体的损伤。免疫相关性甲状腺功能障碍与自身免疫性抗体介导的损伤密切相关。TPOAb和TgAb在许多与免疫检查点抑制剂相关的甲状腺功能减退的患者中升高。胰腺细胞的损伤同样与自身免疫性抗体介导的损伤密切相关，自身免疫性糖尿病相关抗体在约50%的患者中呈阳性。
6、风湿毒性：免疫相关性风湿毒性是一类与原有存在的自身免疫性疾病密切相关的不良反应，主要包括炎性关节炎、肌炎、血管炎或巨细胞动脉炎等，自身免疫性抗体在该类不良反应中发挥着重要的作用。例如，在许多免疫相关性炎性关节炎患者中，能检测到抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体或类风湿因子（RF）。
7、其他毒性：其他少见毒性还包括心脏毒性、神经系统毒性、肾毒性等。对致命性心肌炎患者的 TCR β 链的 CDR3 区域进行深度测序的结果显示，心脏中T细胞克隆型和肿瘤浸润T淋巴细胞的克隆型之间存在高度重叠，这提示T细胞介导的交叉抗原反应在心肌炎中发挥着至关重要的作用。神经系统毒性与B细胞的激活及抗体介导的损伤密切相关。已有多个病例报道了与其相关的自身抗体的存在，如抗Hu抗体、抗纹状体抗体等。免疫相关性肾毒性的发病机制被认为与自身免疫性疾病相似，即活化的淋巴细胞靶向自身抗原。
三、预测免疫相关不良反应的标志物
迄今为止还没有一种生物标志物被证明可以充分预测免疫相关不良反应的发生。研究中的标志物包括外周血细胞、细胞因子、肿瘤基因组学、自身抗体和粪便微生物学等。
在外周血细胞中，高水平的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和低水平的中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）与免疫相关不良反应的发生存在相关性。而细胞因子对免疫相关不良反应的预测作用主要体现在应用免疫检查点抑制剂之后的表达水平变化。目前，相关性最高的细胞因子主要包括 TNF-α、IL-6 和 IL-17。针对 TNF-α 和 IL-6 的抑制剂已被临床广泛应用于免疫相关不良反应的治疗。正在探索的其他候选细胞因子标志物包括 IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-23、GM-CSF、IFN-γ、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19 等。PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）是临床上用于预测疗效的主要生物标志物，它们对免疫相关不良反应的发生也有一定的预测作用。
四、免疫相关不良反应的治疗药物及其作用机制
针对上述不同的免疫相关不良反应发病机制，也存在着不同的免疫相关不良反应治疗手段，主要包括非特异性免疫抑制及抗炎、靶向T细胞、靶向B细胞及自身免疫性抗体、靶向炎症细胞因子及其下游信号通路等几类方式（表2）。
How to cite: Kang Miao, Li Zhang. Pathogenesis, pathological characteristics and individualized therapy for immune-related adverse effects. Chin Med J Pulm Crit Care Med 2023;1:215-222. doi: 10.1016/j.pccm.2023.08.002.
作者介绍
通信作者：张力 教授
北京协和医院 呼吸与危重症医学科。主任医师、教授、博士生导师，博士后合作导师；中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席。专业特长：肺癌；中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会主委；北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员；CACA肿瘤微环境专委会常务委员；中华医学会肺癌学组成员；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常务委员；中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员；《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编。
第一作者：缪康
北京协和医院呼吸与危重症医学科博士研究生。
供稿：张力；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原
本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry