摘要

本文报道1例以肺部多发结节伴空洞为主要特征的老年男性病例。患者为73岁老年男性，主因“干咳伴气短3个月”入院，胸部CT示双肺多发不规则团块、结节、斑片影，伴空洞形成，同时合并贫血、肾功能不全，经验性抗感染、抗结核治疗后肺部结节进展、空洞增大。多次检测血ANCA均为阴性。支气管镜下对右肺中叶病变行黏膜活检，可见小片状坏死、局灶肉芽肿结构形成以及血管炎表现，弹力纤维染色在坏死灶中可见残存的血管壁结构。临床诊断ANCA阴性肉芽肿性多血管炎，给予糖皮质激素及环磷酰胺治疗后病灶缩小。

患者男，73岁，因“干咳伴气短3个月”于2022年5月26日入院。患者3个月前无明显诱因开始出现干咳，伴有乏力，活动耐力下降，无发热、盗汗，无皮疹及关节、肌肉酸痛。曾就诊于外院，胸部CT示双肺多发结节影、右肺下叶后基底段肿块伴空洞影。2个月前就诊我科门诊，复查胸部CT提示双肺多发结节、团块影，部分伴空洞形成（图1~3），住院给予超声引导下右肺病变处穿刺活检，病理提示肺组织呈慢性炎伴大片坏死，分子病理结果：PCR-TB（-）。特殊染色：抗酸染色（-），PAS（-），PASM（-）。临床上考虑特殊感染可能性大，肺结核不除外，试验性抗结核治疗3周（异烟肼0.3 g，1次/d；利福平0.45 g，1次/d；乙胺丁醇0.75 g，1次/d）。复查胸部CT提示双肺病灶较前进展（图4~10）。近3个月来患者体重下降近10 kg。既往史：高血压、糖尿病、冠心病病史；发现贫血4个月，口服琥珀酸亚铁、罗沙司他治疗；发现肾功能不全3个月，未治疗。

图1~3  2022年3月27日胸部CT可见双肺多发不规则团块、结节、斑片影，右肺下叶肿块影，约38 mm×27 mm，内见空洞，边缘分叶，局部胸膜凹陷

图4~10  2022年5月26日胸部CT可见双肺多发结节影较前增大，部分病灶内新见空洞，空洞较前变大，右肺下叶肿块影，约48 mm×33 mm，内见多发空洞

实验室检查：血红蛋白102 g/L。尿常规：尿糖3+，尿酮体-，尿潜血3+，尿蛋白2+。血生化：尿素17.2 mmol/L，肌酐266 μmol/L，白蛋白28.2 g/L。24 h尿蛋白定量1 252 mg。肿瘤标志物未见异常。ESR为36 mm/1 h；抗核抗体斑点型1∶80；连续两次复查抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）胞质型、ANCA核周型、抗髓性过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体均阴性。痰抗酸染色阴性；淋巴细胞培养+干扰素测定阳性。为进一步排查肿瘤性疾病，行全身PET/CT提示双肺多发结节及肿块，部分伴空洞，代谢增高；鼻窦、鼻中隔周围、双肺门、椎旁活跃病灶；鼻咽、咽旁间隙代谢增高灶；考虑肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）不除外（图11）。

行支气管镜检查，镜下见右肺上叶、中叶支气管黏膜弥漫充血水肿，分嵴增厚，致右中叶内侧段开口狭窄接近闭塞，对右中叶外侧段行超声小探头探查可见腔内病灶，分别对右上叶黏膜及右中叶外侧段腔内病变行组织活检（图12）。

病理回报可见小片状坏死，局灶肉芽肿结构形成，可见血管壁内炎细胞浸润，未见明确结核及肿瘤依据，考虑韦格纳肉芽肿（图13）。 抗酸染色（-），弹力纤维（+）。分子病理：荧光PCR-TB（-）；原位杂交-EBV-EBER（-）。

至此临床诊断GPA基本成立。

此外，为明确是否合并GPA相关的肾脏损害，行肾脏穿刺活检，病理回报：局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）伴亚急性肾小管间质肾病。经与风湿免疫科、肾内科多学科会诊，考虑肉芽肿性多血管炎合并局灶节段性肾小球硬化症。

图11  2022年 5月28日PET-CT提示双肺多发结节及肿块，部分伴空洞，右肺下叶肿块影，约48 mm×33 mm，内见多发空洞，摄取增高，SUVmax为7.1

图12  支气管镜下可见右肺中叶支气管黏膜弥漫充血水肿，分嵴增厚（图12A），右中叶内侧段开口狭窄（图12B）

图13 支气管镜下右肺黏膜活检病理结果可见气管黏膜慢性炎，黏膜内炎细胞浸润，局灶黏膜表面坏死（图13A）；支气管黏膜内淋巴单核细胞浸润，局灶可见血管壁坏死，其旁可见淋巴细胞及多核组织细胞增生形成肉芽肿结构（图13B）；局灶可见凝固型坏死，周围淋巴单核细胞及多核组织细胞增生形成肉芽肿结构，其内可见少量梭形细胞环形分布，似为血管壁结构（图13C）；显示肉芽肿结构，中央为坏死，周围多核细胞增生围绕，外周可见少许弹力纤维散在分布（图13D）

图14 激素及免疫抑制剂治疗2个月后胸部CT（2022年7月28日，图14A~C）提示双肺多发结节影较前缩小，右肺下叶肿块影较前缩小，约33 mm×21 mm，内可见空洞，洞壁变薄。激素及免疫抑制剂治疗5个月后胸部CT（2022年10月30日，图14D~F）提示双肺多发小结节基本消失，右肺下叶结节及空洞范围明显缩小

治疗上给予足量糖皮质激素（醋酸泼尼松龙片60 mg，1次/d）口服治疗、免疫抑制剂（环磷酰胺0.4 g，静脉滴注，1次/2周）；此后激素逐渐规律减量，并予每月2次环磷酰胺冲击治疗。治疗2个月后复查胸部CT示双肺多发结节影部分较前缩小，右肺下叶肿块影明显缩小，洞壁变薄（图14A~14C）。院外规律门诊随访，治疗5个月，胸部影像学提示病灶明显吸收（图14D~14F）。

讨论

抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是与ANCA密切相关的原发性坏死性小血管炎，以寡或无免疫复合物沉积为突出特点。临床表现多样，可有皮肤、耳鼻喉、呼吸道、肾脏及神经等多系统受累，包括以下3种类型：（1）肉芽肿性多血管炎（GPA）是一种系统性、坏死性肉芽肿性血管炎，组织病理学特点可表现为血管炎、局灶性坏死、肉芽肿三联征。常见临床表现包括破坏性鼻窦病变、肺结节和少免疫性肾小球肾炎，还可累及其他系统。胸部影像学特点为“三多一洞”，即多形性、多发性、多变性、空洞形成。患病率为（24~157）/100万人［1］。未经治疗的GPA预计平均生存期为5个月，1年生存率为20%［2］。治疗基于糖皮质激素联合免疫抑制剂，超过80%病例可得到缓解，预后取决于受累脏器与严重程度。（2）显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）的组织学特征是系统性非肉芽肿性坏死性血管炎，常表现快速进展性少免疫性肾小球肾炎和肺泡出血，可出现皮肤紫癜、充血性斑丘疹、关节肌痛、发热等多系统病变。胸部影像学特点两肺斑片状阴影、磨玻璃影为主。患病率为（0~66）/100万人。（3）嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）组织学特征还包括嗜酸性粒细胞组织浸润。常见的临床表现包括哮喘、外周嗜酸性粒细胞增多和血管外坏死性肉芽肿、外周神经病变。约40%患者产生可检测到的ANCA。患病率为（2~38）/100万人［3］。

ANCA是针对中性粒细胞和单核细胞胞质蛋白的自身抗体，分为3种：胞质型ANCA（cytoplasmic ANCA，cANCA）：靶抗原是蛋白酶3（antibodies to proteinase 3，PR3）与GPA 最相关（75%）；核周型ANCA（perinuclear ANCA，pANCA）：靶抗原是髓过氧化物酶，与MPA（60%）或局限于肾脏的血管炎（80%）更相关。另外，比较少见的类型ANCA阴性的寡免疫复合物性血管炎，临床表现和病理表现都符合AAV，但是ANCA检测阴性。然而，约10%~20%GPA患者是ANCA阴性［4］，ANCA阴性GPA往往局限于肾脏的GPA或者严重的全身疾病较少［5］。

目前GPA诊断采用2022年版美国风湿病协会ACR/欧洲抗风湿病联盟EULAR血管炎分类标准［6］：（1）临床标准：①鼻腔出血、溃疡、结痂、充血或堵塞，或鼻中隔缺损/穿孔，记为+3分；②软骨受累（耳或鼻软骨炎症、声音嘶哑或喘鸣、支气管受累或鞍鼻畸形），记为+2分；③传导性或感音神经性听力受损，记为+1分。（2）实验室、影像和活检标准：①c-ANCA或抗PR3阳性，记为+5分；②胸部影像学：肺结节、包块或空洞，记为+2分；③其他影像学检查：鼻腔/鼻窦炎症、实变或积液，或乳突炎，记为+1分；④活检可见肉芽肿、血管外肉芽肿性炎症或巨细胞，记为+2分；⑤活检可见寡免疫复合物肾小球肾炎，记为+1分；⑥p-ANCA或抗MPO阳性，记为-1分；⑦血清嗜酸性粒细胞计数≥1×109/L，记为-4分。确诊标准：得分≥5分可诊断为GPA。

本例患者临床特征如下：（1）老年男性，隐匿起病。呼吸道症状缺乏特征性，全身症状以纳差、消瘦为著。胸部CT提示双肺多发不规则团块、结节、斑片影，伴分叶、空洞、毛刺，经验性抗感染、抗结核治疗后肺部病变仍在进展。（2）肺外脏器病变情况，肾功能损害、贫血、乏力、鼻窦病变等，肾脏受累表现为血尿及大量蛋白尿；PET-CT提示全身多系统受累。（3）肺部黏膜活检病理提示小片状坏死，局灶肉芽肿结构形成，可见血管壁内炎细胞浸润，弹力纤维+。（4）治疗上给予足量激素联合环磷酰胺冲击治疗，复查胸部CT提示肺部病变缩小或吸收。综上所述，从临床特征、影像学变化、病理学及治疗反应来看，尽管c-ANCA多次阴性，本例患者根据以上标准评定为5分，考虑GPA诊断明确。从文献报道来看，对于局限于呼吸道的GPA，ANCA阳性率约60%，伴多系统受累的GPA，ANCA阳性率约90%。与ANCA阳性患者相比，ANCA 阴性患者的鼻旁窦受累较少，但间质纤维化程度较高，呼吸衰竭发生率增高，ANCA 阴性可能与寡免疫型肾小球肾炎存在一定相关性［7］。并且c-ANCA为阴性的患者，可能会在几年后出现阳性结果［8］。

在病理上诊断GPA的三要素：（1）血管炎，即血管壁的纤维素样坏死；（2）局灶性坏死；（3）形成非干酪样肉芽肿（多种细胞浸润的异质性炎性反应，中心存在血管壁纤维素样坏死，周围以巨噬细胞聚集为主）。GPA导致的肾脏损害病理类型可为局灶增生/局灶增生硬化型、增生硬化型和新月体型，最常见新月体肾炎。该患者肾脏病理为局灶节段性肾小球硬化症，这种病理类型在血管炎引起的肾脏病变病理类型中并不常见，虽然患者有糖尿病病史，病理亦不支持糖尿病肾病，故目前该患者的肾脏病变可能并不是GPA的直接受累，但局灶节段性肾小球硬化症使用激素治疗并不矛盾。

本病诊断难点在于起病隐匿、进展缓慢，首次肺脏病变穿刺组织病理未见典型血管炎表现，且ANCA阴性。此外，与GPA相比，特殊感染（如肺结核、肺曲霉病）、肺部肿瘤（肺癌、淋巴瘤等）相对更为常见，在本病例的诊治过程中，我们反复寻找相关的疾病线索，即使在第二次通过支气管镜检查明确病理诊断之后，在随诊过程中密切观察相关指标变化，在经过激素联合环磷酰胺治疗明确有效的基础上，最终确立ANCA阴性GPA的诊断。

总之，对于GPA的诊断，c-ANCA及其PR3阳性的敏感度和特异度较高，但是10%~20%的寡免疫复合物性血管炎缺乏ANCA阳性的证据。对于临床高度怀疑GPA者，ANCA阴性不能排除诊断，应尽快通过合适的方式获得组织病理学诊断，以便及时治疗，改善预后。

参考文献（略）

作者：孙翠宏 李敏 李秋钰 梁瀛 孙永昌 朱翔；单位：北京大学第三医院呼吸与危重医学科；北京大学第三医院病理科

引用本文: 孙翠宏, 李敏, 李秋钰, 等. 中性粒细胞胞质抗体阴性肉芽肿性多血管炎1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(3) : 240-244. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230813-00073.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【病例报告】中性粒细胞胞质抗体阴性肉芽肿性多血管炎1例

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本文完

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