摘要

目前静脉血栓栓塞症（VTE）最常用的预防措施是药物预防，但高出血风险限制了部分患者药物预防的应用。单独或联合使用机械预防是高出血风险患者预防VTE的重要方式，但现有主流机械预防中的分级加压弹力袜、间歇充气加压泵、足底静脉加压泵均存在一定局限性，如接触面积较大导致患者佩戴产生不适，甚至影响患者的日常活动。神经肌肉电刺激（NMES）是一种新型的穿戴式电子设备，被证实可能通过改善局部血流、减少血液淤滞有效预防VTE。临床研究发现NMES联合药物预防可能较单独药物预防在VTE预防中具有更好的有效性和安全性，且单独使用NMES的预防作用不劣于单独使用其他机械预防措施，同时NMES具有佩戴方便、舒适的优点，但国内尚未将其纳入常规机械预防措施。本文将对其在VTE预防中的原理、临床研究进展及前景进行介绍。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），是仅次于急性冠脉综合征和脑卒中的第三大急性心血管疾病。在全球范围内，VTE的人群发病率达115~269/10万人［1］，病死率达6.8~32.3/10万人［2］。规范的预防措施能有效降低VTE事件的发生率，减少相关的致残与死亡［3, 4］。2018年国内肺血栓栓塞症诊治与预防指南［5］推荐对所有住院患者进行VTE风险与出血风险评估，并针对中高危血栓风险患者应用药物预防和（或）机械预防，对于高出血风险的患者，推荐常规使用机械预防。但临床实践中现有的机械预防措施存在一定的局限性，其实施率仍处于较低水平，文献报道国外的机械预防实施率为39.5%~58.5%［6］，国内重症监护病房的实施率约为20.2%，国内普通病房的预防率则可能更低［7］。

常见的机械预防措施包括分级加压弹力袜（graduated compression stockings，GCS）、间歇充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC）、足底静脉加压泵（venous foot pump，VFP）［8］，其中GCS的预防作用尚未被完全肯定，而IPC及VFP的使用常受到患者依从性、治疗时间及费用等影响，这些不利因素使得目前机械预防的普及受到很大程度的影响。近年来神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）作为一种新型机械预防方式进入大众视野。神经肌肉电刺激属于穿戴式设备低频电疗法之一，工作原理是利用神经细胞的电兴奋性，通过脉冲电流刺激支配肌肉的神经使肌肉收缩［9］。自20世纪60年代，即有研究开始探索NMES是否具有预防VTE的作用［10］，20世纪70和80年代陆续有文献报道使用NMES预防可能减少VTE事件的发生［11］，但上述研究并未证实其对VTE的有效预防作用。近十年，可穿戴式电子设备技术迅速发展，作为可穿戴式设备之一的NMES因为具有预防VTE的可能性再次得到广泛关注。2014年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布医疗技术指南［12］，首次支持一种名为“geko^TM”的NMES设备在无法使用药物和常规机械预防的高危VTE患者中应用。同时，该设备也被美国食品和药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于围手术期预防VTE［13］，但国内对NMES的关注较少，并未将其纳入VTE的常规机械预防推荐。本文拟对NMES预防VTE的原理、循证医学证据及应用前景进行阐述。

一、神经肌肉电刺激预防VTE的原理

内皮细胞损伤、血流缓慢、高凝状态是导致血栓形成的三大要素［14］，NMES一方面具有和其他机械预防相同的减少血流淤滞的作用，同时还可能通过改善血液高凝状态预防血栓形成。

1.减少血流淤滞：机械预防VTE的原理主要是模拟人体活动时腿部或足底肌肉收缩对下肢静脉的压迫作用，加速下肢静脉血液回流，减少血液淤滞，从而降低VTE风险［15］。NMES预防VTE的原理与其他机械预防措施不同在于，GCS、IPC、VFP是通过机械压迫作用模拟人体活动时的腿部或足底肌肉收缩，而NMES则是采用低频电脉冲刺激腓总神经，诱导肌肉收缩进而促进静脉排空及减少血流淤滞［16, 17, 18, 19］。除电刺激作用外，NMES还能激活代谢性反射，即肌肉运动中产生的代谢物使Ⅲ型和Ⅳ型纤维敏感，增加非运动肢体血压和血管阻力，将血流重新分配到肌肉，从而引起血流动力学改变［17］。值得注意的是，不同的电刺激强度和波形会引起不同的血流动力学效应以及受试者的不适感。为比较不同的神经电刺激序列，Martínez-Rodríguez等［20］选取24名健康志愿者分别在腓神经、比目鱼肌上分别接受1 Hz和5 Hz的神经电刺激序列，并用多普勒超声测量静脉血流量和峰值血流速度，发现在比目鱼肌处的5 Hz神经电刺激是促进静脉回流的最合适方案。但静脉血流量和血流速度能否被用作VTE风险的替代结果仍存在争议［21］，最合适的NMES电刺激强度和波形需以VTE事件为终点进一步探究。

2. 改善血液高凝状态：近年研究发现NMES可降低血液中部分高凝标志物，在外科手术中使用NMES刺激腓总神经，术后即刻D-二聚体和可溶性纤维蛋白单体复合体（soluble fibrin monomer complex，SFMC）水平会显著降低［22］；而在术后使用NMES刺激腓总神经，纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）水平会降低［23］，这些发现均提示NMES可能能够预防术后患者血液高凝状态以及增加纤维蛋白的溶解。随着研究的进展，Katz等［24］发现NMES可能与肝素产生协同作用，故在VTE高风险的情况下，将NMES和肝素预防结合可能增加预防血栓形成的疗效而不增加出血风险，然而NMES与肝素产生协同作用的机制并不明确。

二、神经肌肉电刺激预防VTE的循证医学证据

内外科患者的VTE危险因素不完全一致，在外科患者中手术是常见的VTE危险因素，多项研究发现在外科术后NMES可能有效预防VTE［25, 26］，尤其是骨科术后［27］。与单独使用药物预防的前交叉韧带重建术后患者相比（7.26%），联合使用NMES组患者的DVT发生率仅为1.95%［25］，而且有趣的是联合NMES组术后第3天D-二聚体水平也更低，且差异均具有统计学意义［28］。Wainwright等［26］进一步发现相较全髋关节置换术后48 h内单独使用GCS预防的患者（2/14例），单独使用NMES的患者发生的DVT事件也更少（0/14例），但该随机对照试验无法实行盲法，故证据质量不高。在内科患者中，NMES主要用于因脑出血等危重症而制动的患者预防VTE［29, 30, 31］。两项纳入自发性脑出血患者的随机对照试验发现使用药物预防联合NMES的患者和单纯使用药物预防的患者入院7 d后的DVT发生率分别为18.42%和44.74%［31］，而入院14 d后的DVT发生率分别为4.26%和19.15%［29］，两项研究的患者均未发生肺栓塞，可能与随访时间较短有关。NMES有助于预防自发性脑出血患者下肢DVT的发生，可能是因为其能显著改善患者下肢血流动力指标和凝血功能［29］。在ICU患者［30］（脊髓损伤、头部损伤、中枢神经系统异常或机械通气镇静而无法移动）中同样发现使用NMES能够增加ICU患者下肢的静脉血流量，减少血流淤滞。NMES不仅能预防血栓形成，还可能有助于因血栓闭塞后的深静脉再通，预防血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）及血栓复发。Lobastov等［32］以60例首次无诱因发作股静脉血栓并完成6个月标准抗凝疗程的PTS患者为研究对象，随机分为试验组和对照组，试验组患者在接受药物治疗的同时使用NMES 12个月，发现在PTS药物治疗中联合使用NMES可以降低DVT的复发率，提高深静脉再通的速度，改善PTS患者的临床预后。该研究首次探索性地发现了NMES可能具有预防PTS的作用，但随访时间仅为1年，远期临床意义未知。

综上所述，在内外科住院患者中均有循证医学证据表明NMES预防VTE的有效性，为了进一步评估NMES的有效性，Hajibandeh等［21］纳入了8项研究、904例患者进行Meta分析发现：与不预防相比，NMES预防与较低的DVT风险相关（中等质量）；与低剂量肝素预防相比，NMES预防与更高的DVT风险相关。但该Meta分析并未将NMES与其他机械预防相比，因此Ravikumar等［33］进一步发现使用NMES的患者DVT发生率与使用GCS预防的患者相比无显著差异（OR值为0.32，P=0.49），使用NMES联合肝素的患者DVT发生率低于单用肝素预防的患者（OR值为0.33，P=0.08）。故目前的证据虽不足以支持将NMES单独用于具有药物预防禁忌证的患者［34］，但可以说明NMES不劣于其他机械预防措施（表1）。

三、神经肌肉电刺激预防VTE的临床应用

1.适用人群及禁忌证：NICE指南［12］推荐NMES可用于经临床医生判断具有高VTE风险但其他机械和药物预防不适用的人群，以及健康人群旅途中预防DVT和下肢水肿。判定NMES的适用人群首先应判断是否为需使用机械预防的VTE高风险人群；其次NMES可能更适用于：（1）具有其他机械预防措施使用禁忌的患者：机械预防的主要缺点之一是患者依从性差，IPC与GCS的使用均需要与患者腿部大面积接触并施加压力，其禁忌证较多，如皮损、溃疡、坏疽，外周血管疾病、外周神经或其他原因所致感觉损伤，严重下肢水肿和畸形等［35］。相比之下，NMES装置的接触面积较小而作用类似，在部分下肢皮损病变较小时也可使用，且NMES可能加快静脉性下肢溃疡愈合速度［36］。同时，NMES无需实时连接外部电源，能使患者保持较高的自理能力和活动能力，可以应用于绝大部分需要常规机械预防的患者［37］，从而提高患者依从性。（2）合并需要神经肌肉电刺激疗法进行康复的患者：NMES广泛应用于多种人群的康复治疗方案，如用于骨科术后患者促进运动功能恢复［38］、ICU危重症患者减少住院天数［39］、卒中后遗症患者改善日常活动［40, 41］以及慢性肺疾病患者增强呼吸功能［42, 43, 44, 45, 46, 47］等。研究显示NMES能改善肺动脉高压 ［42］、慢性阻塞性肺疾病 ［43, 44, 45］、特发性肺纤维化 ［46］、新型冠状病毒肺炎 ［47］等患者呼吸困难的症状，有助于患者后期呼吸康复。上述疾病如骨科术后本身即为血栓形成的高危因素，所以当上述疾病的患者需要使用机械措施预防VTE时，NMES可能是更佳的选择。但用于康复治疗及VTE预防的NMES的各个参数及佩戴方式可能并不一致，所以具有多种刺激模式且能更换佩戴方式的NMES将是未来的研究方向。（3）基于卫生经济学：NMES的价格大约为22英镑，高于GCS低于IPC处于中间价位，据NICE估算在具有VTE高风险患者中使用NMES预防与不使用任何VTE预防措施相比较，预计每个住院患者可以节省197英镑［12］，但现有研究中无NMES与其他预防措施相比的经济学证据，故经济成本与患者获益的平衡点需要临床医生个体化分析把握。同时国内类似仪器价格远高于英国，也使得目前NMES应用受到限制。

使用NMES时同样需要注意已经形成深静脉血栓的患者避免使用，应用NMES前建议行下肢动/静脉彩色多普勒超声检查，排除患者存在外周动脉疾病或深静脉血栓形成。NICE指南［12］认为“皮肤脆弱的患者（如老年患者和儿童）以及装置应用区域内有烧伤或皮肤状况不良的患者”和“NMES无法触及或腓总神经功能受损的患者”在使用NMES时应慎重，但目前尚无研究报告佩戴NMES的患者依从性或设备相关的不良反应［16，39, 40］。NMES的局限性在于长期使用可能会引起局部肌肉过度收缩和神经敏感度下降，但是否会引起出血等不良反应尚不清楚［48］。

2.具体实施与发展现状：NMES具有多种设备型号（表1），目前预防VTE最常用的是由NICE与FDA共同批准的geko^TM，geko^TM是一种自粘式贴在小腿侧面、腘窝下缘刺激腓总神经的NMES，包括7种刺激模式，可选脉冲为70、100、140、200、280、400和560 μs（±5%），根据患者实际情况采用不同的刺激量，以能观察到患者脚部明显抽搐而无明显不适为度，疗程一般为20~60 min/次，1~3次/d，持续3 d~3个月不等。近来NMES技术不断发展，最新版geko^TM共有11种刺激模式可以佩戴24 h不更换，国外还有将纺织电机袜应用于NMES的新技术［49, 50］，但有效性及安全性未知，故国内较少推广应用。可以看出，在过去的数十年中NMES虽然出现了改进的便携式可穿戴设备，但治疗方案远未标准化，尚需就脉冲宽度、刺激频率、刺激强度和波形等参数建立明确的共识来指导临床医生的具体使用。

四、结语与展望

在VTE预防中，临床医生预防意识的薄弱及现有机械预防措施的局限性是国内VTE预防率远低于国际的重要原因之一。在geko^TM面世后关于NMES能否预防VTE的研究逐渐增多，从探究NMES的最佳电刺激强度和波形到NMES预防血栓的原理、有效性、安全性和经济性均有相关文献，但遗憾的是均无高质量证据。而现有机械预防措施的不足亟须我们探索一种新的有效措施来提高机械预防率，针对NMES可能带来的获益使我们提出如下展望：（1）以VTE事件为结局的临床研究有限，大部分研究因随访时间较短而未报道PTE事件，亟须高质量的证据来指导临床实践；（2）NMES目前被推荐用于具有其他机械预防使用禁忌的少部分患者，国内尚无指南推荐，未来需与其他机械预防措施进一步比较以明确适应证；（3）在具体实施方面需大样本长时间的随访研究探索NMES预防VTE的最适强度和波形等详细电参数及其不良反应。只有确定一个既经济方便又安全有效的机械预防措施，才能真正提高VTE的机械预防率。

参考文献（略）

作者：梁瑞 刘东 赵俊歌 高倩 翟振国；单位：北京中医药大学中日友好临床医学院 中日友好医院呼吸中心 呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心；北京大学中日友好临床医学院 中日友好医院呼吸中心 呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心；中日友好医院呼吸中心 呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心

引用本文: 梁瑞, 刘东, 赵俊歌, 等. 神经肌肉电刺激预防静脉血栓栓塞症的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(3) : 269-274. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231017-00243.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【综述】神经肌肉电刺激预防静脉血栓栓塞症的研究进展

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