一、新冠病毒感染致肺纤维化反应概述

肺纤维化反应是新冠病毒感染（COVID-19）的常见后遗症。重症COVID-19患者出院时100%存在肺纤维化改变，影像学可表现为磨玻璃影（GGO）、局部支气管牵拉扩张、胸膜下线、实变、纤维条索影及小叶间隔增厚，局部有时可见网格样改变；也有文献报道部分患者有蜂窝肺样影像学改变。重症COVID-19患者出院后3个月和6个月后有78%和48%存在肺纤维化。

在COVID-19发病过程中，GGO在发病后第1周占主导地位，实变在第2周占主导地位。与非重症病例相比，上述两种影像学表现在重症组的比例更高。无论是非重症组还是重症组，发病4周后肺部网状结构是主要的影像学表现。对于出院的COVID-19患者，肺功能损伤比较常见，特别是在重症肺炎患者中，一氧化碳弥散量（DLCO）＜80%预计值的患者占84.21%、肺总量（TLC）＜80%预计值的患者占47.37%、残气量（RV）＜65%预计值的患者占26.32%。

二、新冠病毒感染致肺纤维化反应的病理生理

人体感染新冠病毒后，肺泡上皮及血管内皮损伤发生早，且持续整个病程，但在症状出现后28 d上皮损伤逐渐减少。肺泡上皮损伤、血管内皮损伤和肺间质纤维化损伤在时间上存在重叠，肺纤维化倾向的组织学改变在发病3周后更为常见。肺组织病理可见明显的肺泡内纤维弹性组织增生和肺泡间隔弹性蛋白沉积。

重症COVID-19可以诱发明显的纤维增生性ARDS，在这一过程中，巨噬细胞发挥了重要作用，其在COVID-19 ARDS期间获得了促纤维化转录表型，这种巨噬细胞的功能与特发性肺间质纤维化（IPF）中发现的促纤维化巨噬细胞群之间具有相似性。

随着COVID-19 ARDS病情进展，患者肺部出现进行性实变和网状结构，这提示我们纤维增生性ARDS。COVID-19早期出现弥漫性肺泡损伤和水肿，并在ARDS后期出现纤维增生、组织重塑和纤维化病灶，进而影响患者的肺功能和氧合能力。

三、新冠病毒感染致肺纤维化反应的机制

SARS-CoV-2感染引起肺泡上皮损伤，诱导产生上皮和巨噬细胞来源的炎症和免疫细胞因子，导致肺损伤；在转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）和白介素-6（IL-6）作用下，活化的炎性细胞和受损的上皮细胞引起基底膜剥脱，导致肺泡腔中间质成纤维细胞迁移和增殖。与此同时，SARS-CoV-2感染也会损伤内皮细胞，导致出血和血浆渗漏到肺泡。在受损肺泡上皮释放尿激酶和纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）后，凝血途径被激活，导致纤维蛋白沉积。

SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合诱导肺纤维化。SARS-CoV-2刺突S蛋白与细胞膜上ACE2受体结合引起ACE2的内化，细胞表面ACE2表达减少，并增加AngⅡ表达。ACE2下调抑制了肾素-血管紧张素系统的下游保护作用，促进血管收缩、炎症、肺损伤、纤维化。AngⅡ产生增加，激活TGF-β1介导胶原纤维蛋白沉积。

在COVID-19病程中，炎症微环境中的巨噬细胞分泌大量促纤维化因子，诱导成纤维细胞增殖分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞分泌更加无序的细胞外基质（ECM），ECM成分过度沉积，导致肺泡壁增厚。此外，肌成纤维细胞致使α-平滑肌肌动蛋白增加，使ECM能够不可逆地收缩，促使胶原纤维的空间重组。

COVID-19后肺纤维化（PCPF）与IPF在发病机制方面具有一些相似性（表1）。

表1 PCPF与IPF在发病机制方面的相似性

注：PCPF：新冠病毒感染后肺纤维化；IPF：特发性肺间质纤维化；ECM：细胞外基质。

四、新冠病毒感染后肺纤维化反应的管理

1. 新冠病毒感染后肺纤维化治疗

（1）糖皮质激素：一项单中心、前瞻性、观察性研究纳入出院6周后经评估符合COVID-19间质性肺病的患者，初始泼尼松龙剂量为0.5 mg/（kg·d），在3～6周内剂量迅速减少至停用。研究发现，糖皮质激素治疗后，患者肺功能、胸部CT病灶、症状、全身炎症标志物明显改善。2022年发表的COLDSTER研究对比了高剂量激素（泼尼松龙40 mg/d，持续1周，后逐步减量，共持续6周 ）与低剂量激素（泼尼松龙10 mg/d，持续6周）对PCPF的影响。结果显示，在改善临床症状、放射学、生理学和患者健康相关生活质量方面，高剂量泼尼松龙并不优于低剂量泼尼松龙。这也提示我们在治疗PCPF时应尽量避免使用高剂量糖皮质激素。

（2）吡非尼酮：一项单中心、开放标签、概念验证研究纳入COVID-19急性期后持续呼吸困难、限制性通气功能障碍和肺纤维化的患者，70例患者接受吡非尼酮1800 mg/d治疗3个月。3个月后肺功能测试、6MWT、呼吸困难症状均有显著改善。该研究中最常见的不良反应是腹泻、烧心和头痛，上述不良反应总体症状轻微，且持续时间较短（1～10 d）。

一项随机对照研究比较了吡非尼酮联合抗新冠标准治疗与单纯标准治疗在重症COVID-19患者中的疗效差异。结果表明，炎症风暴期间两组之间发生肺纤维化的患者比例无统计学差异，但吡非尼酮可以提高COVID-19患者出院时未发生肺纤维化进展的比例，由此推断吡非尼酮可能抑制COVID-19诱导的肺间质纤维化反应。

（3）尼达尼布：一项回顾性研究分析了尼达尼布对PCPF的影响。研究表明，尼达尼布未能改善患者的氧合情况、肺部病灶及60 d死亡率，但改善了患者的SpO2/FiO2。另一项前瞻性观察性研究纳入了56例住院患者，所有患者均接受糖皮质激素治疗（泼尼松龙1 mg/kg，每周减少5 mg）。与吡非尼酮组相比，尼达尼布组胸部CT严重程度评分（CTSS）有显著改善。

2. 新冠病毒感染后肺纤维化转归

一项前瞻性、纵向、队列研究纳入了85例因重症COVID-19住院但未接受气管插管机械通气患者。随访发现，这些患者出院后6个月和12个月的肺功能指标、6MWT结果及mMRC评分均有改善。该研究还发现，住院时间、住院期间HRCT肺炎最高评分以及接受经鼻高流量氧疗（HFNC）或无创通气（NIV）是12个月肺部影像学异常的危险因素。与出院后第9个月相比，第12个月的肺部影像学无显著改善。

另一项回顾性研究评估了71例重症COVID-19患者出院后12个月的肺结构和功能，结果表明患者出院后3、12个月的肺功能持续改善。出院后12个月，患者胸部CT上磨玻璃影减少，而网状影比例增加。

一项多中心、前瞻性、观察性研究分析了287例重症COVID-19患者出院1年后肺功能损伤情况。研究发现，患者出院后1年仍然有肺功能损伤，但多以轻度为主。胸部CT主要表现为非纤维化的间质肺损伤，如磨玻璃影、网状影和支气管扩张，而蜂窝肺表现仅有3例（1%）。该研究在6个月和12个月的随访中观察到单纯吸氧组、无创通气组和有创通气组的FEV1%和FVC%没有差异，仅吸氧组的TLC%显著改善。

五、总结

COVID-19后出现肺纤维化反应较常见，但多数相对轻微，大多数COVID-19患者出院后症状、肺功能及肺纤维化反应会随着时间推移而改善或恢复，但部分患者在出院后12个月仍然有劳力性呼吸困难及轻度肺功能损伤。抗纤维化治疗能否加速COVID-19后肺纤维化反应的消退以及促进肺康复仍然需要更多研究来证实。

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作者简介

王佳佳

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；科主任助理，副主任医师，医学博士；苏州大学硕士研究生导师；苏州市第九批姑苏卫生“青年拔尖”人才；中华医学会呼吸病学分会ECMO工作组成员；江苏省老年医学学会呼吸病学分会委员；江苏省医师协会呼吸医师分会委员会工作秘书及青年委员；江苏省医学会呼吸病学分会感染学组成员。

本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）

原链接戳：新冠病毒感染后肺间质纤维化反应：静观其变，还是抗纤维化？

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本文完

责编：Jerry