摘要

肺癌的发病率和病死率高，在全球范围均是严重的公众健康问题。肺癌患者常合并慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺），但临床上往往会忽视对肺癌患者合并的慢阻肺的诊断和管理。慢阻肺的存在与否对肺癌患者的临床管理和决策有着重要的意义。本文主要针对合并慢阻肺对肺癌患者免疫治疗疗效和免疫相关不良反应发生情况的影响，以及这一领域目前存在的问题和未来有潜力的研究方向进行综述和探索。

肺癌和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）一直以来都是重要的全球公共卫生问题。肺癌作为全球最常见的癌症之一，是全球第六大死因。2020年全球癌症统计报告显示，在诸多癌症中肺癌的新发病例数位居第二，仅次于乳腺癌，占所有癌症新发病例总数的11.4%，死亡人数则高居榜首，估计有近180万人死于肺癌，占总体癌症死亡的18.0%。肺癌患者的预后也非常差，在大多数国家，肺癌患者的5年生存率只有10%~20%，严重威胁着人们的生命健康［1, 2］。而慢阻肺则是目前最常见的慢性肺部疾病、全球第三大死因，根据BOLD等大规模流行病学研究估计，慢阻肺的全球发病率为10.3%，每年约有300万人死于慢阻肺［3, 4］。近些年来诸多研究表明，慢阻肺是肺癌发生发展的独立危险因素，与不患慢阻肺的人群相比，慢阻肺患者罹患肺癌的风险约为正常人的3~6倍［5, 6, 7］。每年约有0.8%~1.7%的慢阻肺患者被诊断为肺癌，相比之下，非慢阻肺患者的这一比例只有0.2%。肺癌患者也常常合并慢阻肺，据估计，肺癌患者中慢阻肺的合并率高达50%~80%。但临床上肺癌合并的慢阻肺往往得不到诊断及规范治疗：仅7.1%的患者能够被准确诊断，也只有28%~35%的患者得到了慢阻肺的规范治疗［8, 9, 10］。

尽管慢阻肺与肺癌之间的联系已经建立了几十年，但预防慢阻肺患者罹患肺癌的方法仍然十分有限，当下最佳策略仍然是对慢阻肺患者进行肺癌筛查以求实现早发现、早诊断、早治疗［11, 12］。对于已经罹患肺癌的患者，合并的慢阻肺也会对本来可行的肺癌治疗选择和疗效造成很大影响。对于有足够生理储备的合并慢阻肺的早期NSCLC患者，手术切除仍是治愈的最佳最标准的选择。然而，大约只有25%的合并患者的切除术是安全有效的［2］。合并的慢阻肺不仅会给患者带来较大手术风险，还会对其术后的恢复和生存造成很大困难［13, 14, 15］。因此对于这类患者，手术以外的治疗方案已成为一个迫切需要关注的方面，合并的慢阻肺给化学治疗、靶向治疗等传统肺癌治疗方案带来了更多挑战，而最近免疫疗法的应用为这类患者的治疗带来了新的希望。

本文着重于合并慢阻肺的肺癌患者免疫治疗疗效和免疫相关不良反应的现状及进展，对现有研究进行了梳理、阐述和分析，并对这一领域目前存在的问题和未来有潜力的研究方向进行了探索。

一、合并慢阻肺的肺癌免疫治疗疗效

肿瘤细胞会通过多种方式进行免疫抑制，如上调PD-1/PD-L1、CTLA-4等共抑制分子。共抑制分子的持续过度表达能够阻止T细胞增殖扩散和细胞因子分泌，进而促使其功能失调导致其抗癌潜力受损［16］，称为T细胞耗竭，即T细胞效应功能低下的状态［17］。现有的证据表明慢阻肺患者具有明显的免疫失衡，分析新鲜的肿瘤样本显示，合并慢阻肺的患者CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）耗竭更明显［18, 19］。而免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）作为一种应用日渐广泛的有效的免疫疗法，能逆转肿瘤患者T细胞耗竭的状态，促进肿瘤消退。因此，合并慢阻肺的肺癌患者或许是接受肺癌ICI免疫疗法的最佳人选之一，如果能适当程度地恢复慢阻肺患者的免疫反应，也许可以达到阻止癌症进展的目的［20］。

1.PD-1/PD-L1单克隆抗体：共抑制受体PD-1/PD-L1的信号通路有T细胞抑制作用，能使T细胞进入耗竭状态［16，21］。针对此类共抑制分子的ICI主要包括阻断受体PD-1的单克隆抗体纳武单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab），阻断配体PD-L1的单克隆抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）和阿维单抗（Avelumab）等。

最近的临床观察表明，合并慢阻肺的NSCLC患者对PD-1/PD-L1单抗的治疗反应更佳［22］。广泛的免疫学研究认为，与非合并患者相比，合并慢阻肺的NSCLC患者在接受ICI治疗后对ICI的敏感性更高、总生存期（overall survival，OS）以及无进展生存期（progression-free survival，PFS）更长，肺功能也随之得到了改善［18，22, 23, 24］。Biton等［25］的研究表明，共病慢阻肺的NSCLC患者，在表现出明显的CD8+T细胞耗竭的情况下，使用Nivolumab治疗后显示出更长的PFS。Shin等［18］回顾性分析了133例接受姑息性Pembrolizumab治疗的NSCLC患者的治疗结果，发现与不合并慢阻肺的患者相比，合并慢阻肺患者的OS和 PFS更长，客观缓解率（objective response rate，ORR）更高。Takayama等［26］对首次接受Nivolumab、Pembrolizumab或Atezolizumab的晚期NSCLC患者进行回顾性研究发现，并存CT确诊肺气肿的患者在PFS、OS 以及ORR方面均优于非肺气肿患者，即使在对所有相关协变量进行调整后，并存肺气肿的NSCLC患者接受ICI治疗后的生存获益仍然存在。

使用 PD-1/PD-L1通路阻断方法使肿瘤消退的前提是需要预先存在的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），高CTL密度肿瘤比低CTL密度肿瘤更容易对免疫疗法产生反应。淋巴细胞特别是CD8+CTL是慢阻肺和肺癌的重要关联点，CD8+CTL耗竭仅限于高CD8+T细胞浸润性肿瘤［25］，而慢阻肺患者的CD8+CTL耗竭更明显，这种现象有助于解释为何合并慢阻肺的NSCLC患者对PD-1/PD-L1单抗的反应更好：因为合并慢阻肺的肺癌患者的CD8+T细胞密度相对较高，CD8+CTL耗竭更严重［19］，对PD-1/PD-L1的阻断具有更高的敏感性，所以阻断共抑制受体可以拯救并逆转这些患者耗竭的CTL，使其恢复抗肿瘤活性，在肿瘤微环境内保持免疫激活，释放细胞毒性反应并促进肿瘤消退［27, 28］。

不过，合并慢阻肺的肺癌患者更优的PD-1/PD-L1单抗疗效还与其他因素有关。研究发现在合并慢阻肺的肺癌患者中观察到了DNA修复信号通路上调，这意味着基因组不稳定性增加、新抗原的产生，进而会促进上调PD-1/PD-L1的表达，这一过程可能也影响了PD-1/PD-L1单抗的疗效［29, 30］；此外，虽然肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophage，TAM）浸润通常被认为是人类癌症的不良预后标志物，但NSCLC肿瘤组织中高密度的PD-L1+TAM预示着PD-1/PD-L1单抗治疗更好的疗效［31］。慢阻肺作为一种慢性气道炎症性疾病，本就具有CD68+巨噬细胞浸润的特征［32］。Narayanapillai等［33］发现，与单纯肺肿瘤小鼠模型相比，在慢阻肺+肺肿瘤小鼠模型中PD-1+TAM的丰度更高，这些TAM会表达更高水平的PD-1和PD-L1，而巨噬细胞中PD-1和PD-L1的过表达会导致自身吞噬功能降低与CD8+T细胞失活。由此可以推测，阻断PD-1/PD-L1可能也会以巨噬细胞依赖的方式，通过增加巨噬细胞吞噬能力减轻肿瘤负担，并可能成为预防肺癌发生进展的潜在治疗靶点［34, 35］。

预测免疫治疗的疗效也是十分重要的内容。例如，PD-L1的表达情况常被认为是患者总体生存率的决定因素。Biton等［25］发现，恶性肿瘤细胞PD-L1表达的预后价值仅限于合并慢阻肺且高CD8+T细胞浸润组；Polverino等［35］认为，与GOLD 3~4级患者以及既往吸烟和从不吸烟的对照组相比，GOLD 1~2级的患者在肺泡、细支气管和血管中表达了最高水平的PD-L1；对于接受了ICI治疗的患者，Takayama 等［26］的研究发现，既有PD-L1高表达又有肺气肿的NSCLC患者往往比仅具有二者之一的患者有更长的PFS，Noda 等［36］发现在高PD-L1表达患者中，合并肺气肿的患者存活率更高，并进一步提出肺气肿的CT定量评估也可以作为预测ICI治疗晚期肺癌疗效的客观参数。综上所述，PD-L1的高表达与高CD8+T细胞浸润和慢阻肺共存尤其是轻度慢阻肺的共存存在着一定程度的联系，可以作为预测ICI疗效的积极因素。Zhou等［23］提出IL-8和IL-2R的基线水平和治疗中变化与接受免疫治疗的合并慢阻肺晚期肺癌患者的生存显著相关，鉴于外周血细胞因子无创和容易获得的特点，其同样具有作为ICI治疗的预后指标的潜在价值。

2.CTLA-4单克隆抗体：ICI除了广泛应用的PD-1/PD-L1单抗外，还包括CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab和Tremelimumab。CTLA-4是一种在T细胞上表达的膜受体，与B7结合产生抑制信号，也能够抑制T细胞增殖并降低细胞因子释放，充当激活的T细胞的负反馈诱导剂［37, 38］。CTLA-4单抗可以阻断CTLA-4与其配体间的相互作用，降低Tregs细胞的抑制作用，进而恢复T细胞系统抗肿瘤的能力［39］。然而，CTLA-4单抗单一疗法在治疗NSCLC方面疗效欠佳，因此往往与其他抗癌药物如PD-1/PD-L1单抗等联合使用［40］。关于合并慢阻肺是否会对CTLA-4单抗的效果造成影响，目前尚缺乏这方面的研究。既往研究表明，与健康对照者相比，慢阻肺患者T细胞抗炎分子CTLA-4水平较高但诱导受损［41, 42］，这意味着共存的慢阻肺很有可能会对肺癌患者的CTLA-4单抗疗效造成影响，这一领域是值得被研究和关注的。

二、免疫相关不良反应

尽管ICI免疫治疗具有良好临床疗效，且比常规化疗更有效、毒性更小，但仍需关注其不良反应。ICI在阻断T细胞负性调控信号、解除免疫抑制、增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也会影响正常免疫通路、累及正常组织、增强自身免疫反应，导致免疫耐受失衡，称为免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）。irAE涉及皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等多个系统，在接受ICI治疗的患者中发生率并不低，约为70%~91%，PD-1单抗的发生率约72%，PD-L1单抗约60%，CTLA-4单抗约为83%［43, 44, 45］。其中又以免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumoniti，CIP）最为显著，占PD-1/PD-L1单抗相关死亡的35%［46］。

有趣的是，Hussaini等［47］对51项相关研究进行荟萃分析发现，与没有发生irAE的患者相比，发生了irAE的患者在PFS、OS和ORR等方面有显著改善，且这一发现与肿瘤和ICI的类型无关。这意味着，不良事件的缺失可能代表着ICI疗效不佳，而中度或重度irAE的出现或许可以作为ICI反应有效的标志，这种奇妙的关系使对irAE的监测变得十分重要。

Takayama 等［26］的研究表明，肺气肿患者和非肺气肿患者的irAE发生率并没有差异。Zeng 等［24］的回顾性研究也支持慢阻肺和CIP间无显著关联。Kesireddy 等［48］则进一步发现，对于发生和没有发生irAE的慢阻肺合并患者，其慢阻肺分期、慢阻肺加重次数没有统计学上的显著差异。因此，慢阻肺的存在似乎并非阻碍接受ICI治疗的因素，慢阻肺患者对ICI治疗具有良好的耐受性。然而，也有研究认为合并患者是irAE的高风险人群，慢阻肺等先前存在的基础肺部疾病增加了发生CIP的风险［45，49］。会出现这种矛盾的一种可能性是接受ICI治疗的患者有时会出现与irAE无关的感染并发症，而实际上在回顾性分析中有时很难将irAE和感染区分开来（尤其是肺炎），因此对二者的鉴别也应作为irAE相关研究中重要的一部分［50, 51］。

虽然严重的irAE很可能会发展成为危及生命的事件，但是大多数病例中的irAE仍表现为轻度和自限性［47］。对于相关症状的及时发现和早期诊断可以阻止irAE加重和进展，并可以通过支持性治疗使其得到控制，而不必为此停止ICI的治疗。因此，为了更好地对irAE进行监测和报告，需要向接受ICI的患者进行症状教育，并进一步深入了解对irAE发生有预测价值的危险因素和生物标志物，这将使临床医生能够在治疗过程中及时采取必要措施，保护患者免受irAE的影响，并使患者能继续受益于ICI的治疗。

无论如何，在综合权衡利弊之后，合并慢阻肺的肺癌患者更应该积极接受ICI治疗，以期通过免疫治疗直接对抗肿瘤或辅助提高其他治疗方法的功效。

慢阻肺和肺癌在全球均具有很高的发病率和病死率，二者合并存在给患者的治疗和预后带来了重大的临床挑战。毋庸置疑，慢阻肺的存在会对肺癌的诊疗造成影响，然而事实上临床上肺癌患者中还存在着大量漏诊的慢阻肺患者，因此不仅需要重视肺癌患者合并慢阻肺的诊断，还必须在肺癌患者的临床管理和决策中统筹兼顾考虑慢阻肺的因素。目前关于合并慢阻肺的肺癌患者免疫治疗相关的研究已经有了一定的进展和较为乐观的成果，但这些研究大多集中于NSCLC患者，仍缺乏合并慢阻肺对SCLC患者ICI疗效影响的相关证据，因此仍然需要更多高质量研究来验证和完善已有的结论。

参考文献（略）

作者：田昊 赵彦程 胡洁 宋元林；单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科 上海市老年医学中心呼吸与危重症医学科 上海市重大传染病和生物安全研究院 上海市卫生健康委化学伤害急危重病医学重点实验室 复旦大学附属金山医院急危重病中心

引用本文: 田昊, 赵彦程, 胡洁, 等. 肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的免疫治疗研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(1) : 70-74. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230905-00142.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【综述】肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的免疫治疗研究进展

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本文完

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