引言

无任何基础疾病的35岁青年女性，急性起病的高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难，肺部影像学出现沿支气管分布的肺部阴影，面对毫无病原学检测阳性结果的时候，应考虑哪些疾病？进行哪些辅助检查明确诊断？在不存在高危因素的时候，如何寻找感染的诱因？在治疗过程中出现一波三折后，如何正确调整治疗方案？

1月前感染新冠病毒，反复发热伴咳嗽咳痰、呼吸困难……血清病原学检测无异常，胸部CT提示快速进展的肺部阴影，下一步作何考虑？

卷宗1

基本资料：女性患者，35岁，河南开封人，主诉「间断发热、咳嗽10天，呼吸困难1天」于2023年3月24日收入我院呼吸与危重症医学科。

讲述者：王茜

患者于入院10天前受凉后出现反复发热，峰值为38.7℃，伴咳嗽咳痰，咳中等量黄脓痰，排痰困难，伴声音嘶哑，无咯血、胸痛，无胸闷、气促，自行口服布洛芬混悬液后体温可降至正常。4天前上述症状加重伴胸闷，遂至开封市尉氏县中心医院，行胸部CT示“肺部感染”，静脉输注“头孢噻肟钠+左氧氟沙星”效果不佳，后调整为“美罗培南+帕拉米韦”等药物治疗，1天前出现呼吸困难，活动后加重，仍间断发热，复查胸部CT示“双肺感染较前加重”，行动脉血气分析示低氧血症。考虑病情加重转至我院，门诊以“1、社区获得性肺炎 2、低氧血症”收入院。自发病以来，食欲欠佳，睡眠欠佳，大小便正常，精神正常，体重无减轻。

患者既往1月前感染新型冠状病毒，主要症状为发热、咽痛，无咳嗽、胸闷，对症治疗后好转。平素体健，无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无传染病病史，无食物、药物过敏史。

患者生于原籍，久居本地，务农为主，居住于楼房。无粉尘、毒物接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史。父母、爱人及子女体健。

卷宗2

体格检查：

体温37.9℃，脉搏109次/分，呼吸22次/分，血压128/86mmHg，SPO₂91%（未吸氧），发育正常，体形消瘦，神志清，精神欠佳，全身皮肤无黄染、皮疹、出血点、发绀及苍白，无水肿及皮下结节。浅表淋巴结无肿大，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，语颤无减弱，无胸膜摩擦感，胸壁和肋骨无压痛，双肺叩诊呈清音，肝肺界位于右锁骨中线上第5肋间，双肺呼吸音粗，可闻及散在分布的哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音。心率109次/分，心律齐，各瓣膜听诊去未闻及杂音。腹部查体、神经系统查体无异常。

实验室检查：

常规指标：

血常规及炎症指标：白细胞计数 12.59×10^9/L↑ ，血红蛋白 108.0g/L↓ ，淋巴细胞百分数 16.0%↓ ，单核细胞百分数 20.6% ↑，中性粒细胞绝对值 7.50×10^9/L↑ ，淋巴细胞绝对值 1.56×10^9/L，单核细胞绝对值 2.59×10^9/L↑，PCT0.044 ng/mL，血沉 45mm/h ↑，C反应蛋118mg/L↑

尿常规、大便常规+潜血：正常

动脉血气分析（未吸氧）：PH7.45，pO₂64.1mmHg，pCO₂37.4mmHg，sPO₂92%，乳酸2.53mmol/L，余无明显异常。

生化指标：空腹血糖5.7mmol/l，钾 5.91↑mmol/L，谷丙转氨酶 463↑U/L ，谷草转氨酶 603↑U/L ，谷氨酰转肽酶 609↑U/L ，碱性磷酸酶 256↑U/L ，总蛋白 57.9↓g/L ，白蛋白 33.0↓g/L

凝血功能：凝血酶原时间12.9s，活化部分凝血活酶时间24.6s，纤维蛋白原测定5.65g/L↑，D-二聚体1.84mg/L↑，纤维蛋白原降解产物7.19ug/mL↑

心肌标志物：BNP148pg/ml，CK-MB2.35ng/ml，肌钙蛋白0.01mg/ml，肌红蛋白34.2ng/ml

糖化血红蛋白：5.61%

淋巴细胞亚群：

病原学：

传染病六项：阴性

真菌：G实验，GM实验阴性

结核：T-SPOT抗原A孔0，抗原B孔0

痰培养、血培养、痰液特殊染色、甲型、乙型流感抗原阴性

免疫相关指标：

IgE：157 IU/ml

类风湿全套、ANCA全套、自身抗体ANA谱：阴性

彩超：双下肢静脉彩超、心脏彩超、肝胆胰脾、泌尿系彩超均未见明显异常。

2023年3月26日胸部CT示双肺多发渗出影及磨玻璃影，可见多发支气管管壁增厚。

思考题：患者以高热、呼吸困难为主要表现，白细胞及炎症指标升高，血清病原学检测无异常，胸部CT提示快速进展的肺部阴影，考虑感染性疾病可能性大，下一步的检查方向是什么？

结合病史、实验室检查、CT及气管镜检查，是否为IPA一种特殊类型ITBA？因患者声带受累可诊断为侵袭性喉气管支气管曲霉菌病？

讲述者：王茜

患者胸部CT提示病变沿支气管分布，且支气管粘膜增厚明显，于2023年3月27日行气管镜检查提示：双侧声带附着白色坏死物，隆突、左、右主支气管及各分支粘膜可见大量白色坏死物附着于管壁，部分伴糜烂，右上叶支气管前端可见大量白苔附着并阻塞管腔，导致管腔狭窄。给予生理盐水灌洗，肺泡灌洗液送检培养、六胺银染色、真菌荧光染色、GM实验、mNGS及病理。结果显示，六铵银染色发现45度分枝鹿角样有隔菌丝，疑似曲霉菌；一般细菌培养及鉴定:烟曲霉；(GM试验)半乳甘露聚糖:曲霉半乳甘露聚糖 2.07↑μg/L。

2023年3月28日mNGS结果

围绕目前的病史资料，对病例特点进行回顾：

1、患者青年女性，务农，既往1月前曾感染新型冠状病毒，平素体健。

2、症状于10天前发生，呈进行性加重，以反复发热、咳嗽、咳黄脓痰，进而出现呼吸困难为主要特点，查体双肺可闻及少量哮鸣音。

3、实验室检查方面，动脉血气分析提示低氧血症，血常规提示白细胞升高，炎症指标升高，肝功能不全，肾功能及心功能正常，痰培养，G、GM实验，T-SPOT等病原学检查未见异常，免疫功能轻度下降。

4、胸部CT提示双肺多发渗出影及磨玻璃影，可见多发支气管管壁增厚。

5、气管镜可见声门、隆突、左、右主支气管及各分支粘膜可见大量白色坏死物附着于管壁，部分伴糜烂、管腔狭窄。肺泡灌洗液培养、六胺银染色、真菌荧光染色及mNGS均提示烟曲霉，GM实验阳性。

根据病史、实验室检查、CT及气管镜检查，患者目前可诊断为侵袭性肺曲霉菌病（IPA）中的其中一个特殊的类型，侵袭性气管支气管曲霉菌病（invasive tracheobronchial aspergillosis， ITBA），又因患者存在声带受累，可诊断为侵袭性喉气管支气管曲霉菌病。

缺乏各种必要因素，既无肺部基础疾病又未入住过ICU，患者为何会出现如此严重的侵袭性喉气管支气管曲霉菌病？

讲述者：王茜

ITBA较为少见，约占肺内曲霉菌病的 6.9%，但随着免疫缺陷患者的增多、气管镜的广泛应用及大家对此疾病重视程度的增加，临床中也越来越多的被大家所发现及讨论。

ITBA的诊断主要依靠气管镜镜下表现及实验室检查，气管镜主要表现为黏膜浅表性溃疡（气道黏膜溃疡伴水肿出血）、结节、伪膜（白苔样物质附着管壁、白苔伴糜烂、白苔样物质堵塞支气管管口＞50%）、斑块等。

思考：该病例中，患者不存在粒细胞缺乏、长期应用激素、糖尿病、器官移植等免疫缺陷的因素，无肺部基础疾病，未入住过ICU，为何会出现如此严重的侵袭性喉气管支气管曲霉菌病呢？

IPA及ITBA常发生于以下几种存在严重免疫缺陷的患者，如中性粒细胞缺乏（＜0.5 × 10^9 /L）≥10 天、接受异基因干细胞移植及其他器官移植，全身使用糖皮质激素≥3 周、使用 T 细胞免疫移植剂、严重遗传性免疫缺陷、糖尿病且血糖控制不佳等。而对于ICU 患者罹患 IPA及ITBA 较常见的主要危险因素包括慢性阻塞性肺疾病、小剂量短时间糖皮质激素治疗、急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、败血症等。经查阅资料并对患者的情况进行分析，考虑可能的因素如下：

1、非免疫缺陷IPA 患者多有霉菌接触史或环境暴露史,如饲养鸽子、处理动物皮毛、翻晒发霉物质、居住环境潮湿或通风差、旧房拆迁等,经呼吸道吸入大量曲霉孢子,当吸入的曲霉孢子达到一定数量及浓度时,便会引起肺部感染。

该病例患者平素务农，居住在楼房中，虽然并不潮湿，但有接触泥土及翻晒粮食的情况发生，考虑此为患者发病的主要环境因素。

2、患者1月前曾确诊新型冠状病毒感染，虽为轻型，但多项研究表明新冠病毒感染可导致肺泡上皮损伤，释放促炎细胞因子和趋化因子，巨噬细胞和中性粒细胞被募集到肺部，进而出现炎症风暴导致免疫失调和紊乱，从而导致了新冠感染后的继发感染，其中肺部真菌感染尤为常见，其中最常见的真菌感染包括曲霉和毛霉。

该患者的淋巴细胞亚群提示淋巴细胞总数、T淋巴细胞总数及CD3+CD4+T淋巴细胞总数均有所下降，提示患者存在免疫紊乱。

患者目前诊断明确，根据IDSA指南和ATS指南均推荐伏立康唑作为的首选初始治疗，制定治疗方案为吸氧，心电监护，静脉应用伏立康唑0.2g Q12H，两性霉素B及氨溴索雾化液雾化吸入，异甘草酸镁保肝治疗及化痰、平喘、营养支持等对症治疗，并于气管镜下灌注两性霉素B局部治疗。

5天后，复查伏立康唑药物浓度达标（3.58ug/mL），但患者仍间断高热，高峰达38.9℃，精神差，呼吸困难仍较重，下床活动后加重，吸氧3-5L/分，sPO2波动在89%-92%，于2023年4月9日复查胸部CT，右上肺较2023年3月26日稍好转，双下肺稍进展。

图：（左）2023.3.26；（右）2023.4.10

为何联合治疗6天仍间断咳嗽高热？呼吸困难加重？胸部CT局部进展？难治性或进展性ITBA的原因为何？下一步治疗方案如何调整？

讲述者：王茜

思考：患者已应用伏立康唑8天，后因症状不缓解加用卡泊芬净50mgQD静脉应用，联合应用6天后患者仍间断高热，呼吸困难较重，胸部CT提示局部进展，考虑为难治性或进展性ITBA，难治的原因是什么？下一步如何调整治疗方案？

对于难治性或进展性IPA，指南建议根据个体情况进行补救治疗，治疗策略包括改变抗真菌药物的种类、在可行的情况下逐渐减弱或逆转潜在的免疫抑制。补救治疗药物主要包括两性霉素B复合物、棘白菌素、泊沙康唑、伊曲康唑。侵袭性气管支气管曲霉菌病和 IPA治疗推荐相似，喉曲霉菌病因为少见而尚未有确切治疗推荐。

分析该患者疗效差的原因，首先患者非严重免疫抑制或免疫缺陷宿主，不考虑免疫重建炎性反应综合征（IRIS）及免疫抑制的情况；其次，在使用伏立康唑过程中患者血药浓度监测均位于有效浓度范围，故不考虑血清浓度不足，鉴于上述情况，考虑该患者可能是伏立康唑耐药性曲霉菌感染或合并毛霉菌等其他真菌感染，但由于反复痰、支气管肺泡灌洗液培养阴性，无毛霉菌感染证据，药敏情况不详，始终无法除外合并其他真菌感染及伏立康唑耐药的情况。

该患者入院时存在肝功能异常，既往无肝脏基础疾病，考虑为药物性肝损伤，故补救治疗暂未选择两性霉素B或两性霉素B复合物，选用了肝损伤较小的泊沙康唑。给予停用伏立康唑，改为口服泊沙康唑10mlBid，联合卡泊芬净50mgQD静脉应用，约5天后，患者体温逐渐恢复正常，呼吸困难有所改善，查泊沙康唑血药浓度为0.96ug/mL，未达标原因考虑与该患者进食油脂食物过少影响药物吸收，嘱患者口服泊沙康唑时增加含油脂丰富的食物，10天后复查泊沙康唑血药浓度达标（2.65ug/mL）。

患者于2023年4月26日复查胸部CT，肺部阴影及支气管增厚情况明显好转。患者出院后继续给予口服泊沙康唑10mlBid治疗。

图：（左）2023.4.10；（右）2023.4.26

图：2023年5月10日复查气管镜，声带正常，气管下段粘膜粗糙、水肿，左、右主支气管及各级分支可见粘膜红肿，未见脓苔，较前明显好转。

图：2023年7月24日复查胸部CT

经过该案例的诊治过程，团队的经验和体会如下：

1、随着免疫缺陷人群的增加，包括器官移植、异基因造血干细胞移植、长期应用激素或免疫抑制剂、遗传性或获得性免疫缺陷、糖尿病等，侵袭性肺曲霉菌病成为较为常见的疾病。其中侵袭性气管支气管曲霉菌病是主要局限于气管支气管的侵袭性曲霉菌感染，症状并不特异，可出现发热、咳嗽、咳痰，病情较重者可出现胸闷、呼吸困难，除支气管镜下表现外，无其他特异表现，因此支气管镜检查直视下气道粘膜损伤改变及支气管镜下标本病原学和病理检查是唯一的诊断方法。

随着支气管镜技术应用增多及认识的深入，人们渐渐意识到 ITBA 或许与 IPA 有关，分别代表着侵袭性曲霉菌病的不同阶段和不同表现形式，所以若患者存在IPA的高危因素，影像学提示肺部阴影及支气管管壁增厚，可行气管镜进一步明确气道粘膜情况，并行真菌荧光染色、六胺银染色、mNGS及病理来明确诊断。

2、ITBA的气管镜下可表现为水肿、溃疡、白色脓苔、结节及脓苔阻塞管腔导致气道狭窄等，根据支气管镜下表现分为单纯气管支气管（累及表层）曲霉菌病、溃疡性气管支气管曲霉菌病和伪膜性气管支气管曲霉菌病 3 种类型，需与结核、毛霉菌感染做鉴别。

3、非免疫缺陷患者出现ITBA较为少见，可能的原因包括肺部基础疾病（如慢阻肺等），近期的流感病毒、新冠病毒感染、有霉菌接触史或环境暴露史,如饲养鸽子、处理动物皮毛、翻晒发霉物质、居住环境潮湿或通风差、旧房拆迁、建筑工人及木工、园林工作史、仓库管理等，与经呼吸道吸入大量曲霉孢子有关，所以对于怀疑IPA或ITBA的患者，除了既往史和用药史，生活和工作环境的详细询问尤为重要。

本例患者为务农人员，有接触粮食及泥土的情况，且1月前感染新型冠状病毒，故考虑该患者罹患ITBA与病毒感染后的免疫紊乱及环境因素有关。

值得思考的问题：该患者诊断明确，在治疗过程中，初始治疗应用伏立康唑，虽血药浓度达标，但效果不佳，联合了卡泊芬净后，患者症状及影像学仍加重，分析原因可能为伏立康唑耐药的曲霉菌感染，进行补救治疗选择了泊沙康唑联合卡泊芬净，并多次进行气管镜下两性霉素B的局部治疗，后患者治愈。总结经验，ITBA在出现初始治疗效果不佳的情况，需考虑患者是否加用了气道内的雾化及局部注药？是否伏立康唑血药浓度不达标？是否存在耐伏立康唑的曲霉菌感染？是否需调整激素或免疫抑制剂的用量来改善患者的免疫状态？

主任点评

新发呼吸道传染病不断涌现，特别是covid-19爆发流行后疫情时代，呼吸道感染病原菌的特点也变得越来越复杂，比如支原体感染过去认为大多数是自限性疾病，而近期重症患者明显增加。呼吸道感染性疾病，包括真菌，特别是曲霉菌，宿主因素以及疾病特点也变得越来越复杂。面对这种情况，临床医生需要不断地迭代思路。同时临床诊疗技术及手段，比如NGS以及抗感染药物的血药浓度监测，气管镜下的治疗手段，也在不断更新迭代。

该病例正是这种复杂状况的具体体现。

从不典型的宿主因素，到气管镜下见到典型的真菌表现，再到NGS确诊曲霉，以及经典方案伏立康唑治疗后的效果不理想的原因分析，及时更换新的抗真菌药物以及联合用药，每一步好像都很常见，但每一步尽可能做到有理有据，这是咱们临床医生不断追求的目标。

参考文献

[1] 田焕焕，韩莎莎等.支气管镜下表现对重症患者侵袭性肺曲霉菌病诊断的辅助作用[J].中华危重病急救医学，2021，4（33）：478-482.

[2] Royal Australasian College of Physicians. Consensus guidelines for diagnoss and management of invasive aspergillosis,2021.Internal Medicine Journal.2021 Nov;51 Suppl:143-176 .

[3] Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(4): e1-e60. 

[4] 章树佳，吴鸿等.两性霉素B脂质体、泊沙康唑序贯治疗侵袭性喉气管支气管肺曲霉菌病一例[J].中华医学杂志，2019，99（48）：3829-2831.

[5] 中国医师协会呼吸医师分会.重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉和肺毛霉病诊治专家共识.中华结核和呼吸杂志,2024,47(10):10-23.

专家介绍

程哲

主任医师、医学博士、博士生导师、博士后合作导师；郑大一附院呼吸内五科科主任、大内科党总支副书记；河南省优秀青年科技专家、河南省卫生科技创新型人才、美国Johns Hopkins University和VCU访问学者、中国医师协会首届“全国优秀中青年呼吸医师”、2020年获国家三部委表彰“全国抗击新冠肺炎先进个人” ；河南省医学会内科学分会 候任主任委员；河南省静脉血栓质控中心主任委员；中华医学会呼吸分会基层学组委员；中国医师协会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员；河南省医学会呼吸分会副主任委员；中国基层呼吸疾病防治联盟河南省执行主席；河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员；河南省慢阻肺联盟执行主席；中国残疾人康复协会呼吸康复专委会常委；中国康复医学会呼吸分会呼吸慢病学组副组长；主持国家自然科学基金2项、参与科技部重大专项3项、主持省部级课题10余项。

王茜

PCCM 2019级学员，郑大一附院呼吸内五科，副主任医师，医学博士。2011年毕业于首都医科大学七年制临床医学专业，2015年获得博士学位，2018-2019年公派至美国弗吉尼亚联邦大学访问学习。任河南省基层呼吸疾病防治联盟秘书，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会青委会副主任委员。以第一作者发表SCI论文5篇，参与多项国家自然科学基金项目及省科技厅及教育厅项目。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry