“多亏了噬菌体鸡尾酒雾化治疗，我的长期肺部感染终于控制住了，让我获得了重生......”

近日，一名22岁的天津小伙持续高热10个月，在多家医院使用多种抗生素联合治疗均未能控制病情，经多方辗转周折，来到解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部就诊。

每天都需要服用退热药物，甚至激素来控制体温，同时每天大量咳痰，咳出的浓痰伴有恶臭，最近又出现咳血症状……

长期感染使患者身体暴瘦，将近1米8的身高体重仅剩40公斤，走路短短几步就气喘吁吁，近10个月每天都需要服用退热药物，甚至激素来控制体温，同时每天大量咳痰，咳出的浓痰伴有恶臭，最近又出现咳血症状……

呼吸与危重症医学部解立新主任详细比较了患者治疗过程中例次痰培养病原菌药敏结果及影像检查资料，确定患者是囊性纤维化基础上合并有多种耐药表型的铜绿假单胞菌株的肺部感染，建议患者采用噬菌体鸡尾酒雾化吸入治疗。

本例患者肺CT及气管镜镜下表现

诸多困境与障碍，如何步步破局？

患者肺泡灌洗液同时检出黏液型和普通型2株不同表型的铜绿假单胞菌，噬菌体治疗小组立即在噬菌体生物资源库中进行广泛筛选，针对普通型铜绿假单胞菌共筛选出 36株裂解噬菌体，作为临床可用的备选噬菌体；而黏液型铜绿假单胞菌仅筛选出 8株可吸附但不能裂解宿主菌的“假溶原”噬菌体，针对这一难题，研究者利用噬菌体-宿主菌共进化技术“驯化”诱导出1株裂解噬菌体，并对该株“驯化”噬菌体的DNA测序分析，未检测出毒力基因和耐药基因，与宿主菌基因组比对未发现重复序列，同时为保证“驯化”噬菌体的遗传稳定性，以模式菌PAO1为宿主增殖噬菌体，配制了多套噬菌体鸡尾酒并进行雾化治疗。

18天后，患者的体温终于正常，各项炎症指标明显改善，体力、精神和食欲好转，咳痰和咳血明显减少，不再需要吸氧。

本例患者治疗前（2023.11.6）、治疗后（2023.12.8）CT对比

当前，世界范围内耐药菌感染问题日益严重，新型抗生素研发速度远落后于耐药菌出现的速度，临床上只能采取多种抗生素大剂量联合长时间应用的治疗方案，毒副作用大、医疗费用高。

针对这一临床困境，呼吸与危重症医学部自2021年开始，在解立新主任领导下，由张伟华副主任医师带领研究生开始为噬菌体的临床应用进行了一系列的基础研究和准备工作。创建了噬菌体生物资源库，针对临床常见耐药菌，分离纯化鉴定了大量噬菌体，并对每株噬菌体进行宏基因组测序分析，建立了一对一的耐药菌——噬菌体文库信息，保证入库的每一株噬菌体株均安全可用。截止目前，噬菌体生物资源库已有500余株噬菌体，可基本满足临床常见耐药菌的治疗需求。

此外，针对噬菌体治疗中最大障碍——抗性菌问题，解立新团队通过一系列基础研究优化了噬菌体鸡尾酒筛选原则，延缓了抗性菌产生，并通过体外预诱导抗性菌，提前筛选“二线”噬菌体，保障临床后续治疗的需要。研究团队计划在此基础上进一步开展工程噬菌体的研究，未来噬菌体治疗有望成为解决耐药菌问题的有效手段之一。

图：（左）噬菌体模式图；（右）针对本例患者耐药菌筛选的敏感噬菌体电镜图

图：（左）泛耐药粘液型铜绿假单胞菌株的噬菌体裂解谱；（右）多重耐药普通型铜绿假单胞菌株的噬菌体裂解谱

目前，由解立新主任、张伟华副主任医师牵头的《噬菌体雾化吸入治疗全耐、泛耐药菌呼吸道感染的临床研究》患者招募正在进行中，长期大剂量抗生素联合应用仍不能控制的耐药菌感染或者、不能耐受抗生素毒副作用的下呼吸道感染患者，均可申请噬菌体治疗。（咨询联系电话：010-55499129）

噬菌体疗法

噬菌体是一类可以感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，其随细菌进化了亿万年，是细菌的天敌。烈性噬菌体通过吸附于细菌表面并将自身核酸注入细菌体内，利用细菌的原料进行自我复制和组装，当子代噬菌体的数目达到一定量后，细菌则会被裂解，而释放出的新合成的子代噬菌体继续侵染细菌。

噬菌体侵染细菌过程示意图

噬菌体疗法是破解传统抗生素难以奏效、新型抗生素研发受阻困境的关键，它是利用噬菌体裂解致病菌以降低其密度，进而减少或避免感染及发病机会，达到治疗和预防疾病的目的。

而噬菌体鸡尾酒疗法，即模仿鸡尾酒制作方法，将多种不同抗菌谱的噬菌体制成混合制剂，以扩展抗菌谱，应对较为复杂的细菌感染环境并减少细菌的噬菌体抗性，是目前噬菌体疗法的主要发展方向之一。

本文内容来源自：解放军总医院第八医学中心；撰文：圣朝军，石潆含

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry