引言

「发热」是呼吸科非常常见的病例临床症状，但不明原因「发热」则能让医生「闻之色变」……本病的病因是由细菌、真菌和其他微生物直接感染，临床特征不典型，却易导致肾脏、肝脏、神经系统并发症，致死率高，1年死亡率可超30%……面对这类临床特征不典型的「发热」患者，每一步筛查、诊断和用药都要慎之又慎，稍有差池后果可能截然相反。该病「发热」是较为常见的临床症状之一，临床表现呈现多样化，极易误诊、漏诊，因此特别提示我们，对于不明原因「发热」患者，一定要仔细询问病史、查体，在最合适的时机选择最合适的检查手段，尽早明确诊断早期治疗。 

中年女性急性起病，间断发热40天，间断咳嗽5天入院……胸部CT示双肺下叶胸膜下渗出性改变，心包少量积液，双侧胸膜少量积液

卷宗1

基本资料：女性患者，43岁，陕西人，主诉「间断发热40余天，加重伴间断咳嗽5天」于2018年12月17日入住我院呼吸与危重症医学科。

讲述者：辛涛

患者自2018年11月初一次受凉后出现间断发热，最高体温39.3摄氏度，自行服用抗生素，症状较前未见好转。2018年12月12日，出现间断咳嗽、盗汗，就诊于陕西武警医院行胸部CT示：未见明显异常。为求进一步诊治就诊于我科。

患者自起病以来偶有活动后气短，无胸痛、咳痰、痰中带血等不适；精神、饮食较差，二便正常，体重未见明显变化。否认「高血压、糖尿病、冠心病」等病史。否认肝炎、肺结核等传染病病史，无外伤史，无输血史，否认药物、食物过敏史；否认粉尘、毒物、放射性物质接触史，无传染病接触史，无疫区接触史、无生鱼、生肉史，无吸烟、饮酒嗜好。父、母亲均体健。否认家族中有遗传病、传染病、特殊疾病史。入院后体格检查请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

T 36.8℃

P 96次/分

R 24次/分

BP 100/70mmHg

口唇无发绀。

咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，全身皮肤无黄染、皮疹及出血点，全身未及肿大淋巴结。

胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强或减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，未闻及Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音。

心前区无隆起，心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线1cm，未触及细震颤，心界无扩大，心率96次/分，律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部平软，无肝脾肿大，全腹无压痛及反跳痛。

双下肢无水肿。

实验室检查情况如下：

1、常规指标：

【动脉血气分析】

【血常规及炎症指标】

【尿常规、大便常规+OB】正常。

【生化指标】球蛋白 33.6g/l、直接胆红素 7.93umol/l；

【凝血功能】血浆纤维蛋白原含量 4.98g/l；纤维蛋白降解产物 5.22ug/ml；

D二聚体1.158ug/mL；

【心肌酶谱】α-羟丁酸脱氢酶 196U/L；【心梗标志物】BNP 567pg/ml、Tn 0.1 ng/ml；

【免疫球蛋白补体系列】补体C1抑制因子0.4g/l；

【甲功八项】促甲状腺素 4.49uIU/ml；；

【抗环瓜氨酸多肽抗体检测、抗链球菌溶血素O、类风湿因子、抗核抗体滴度、抗双链DNA滴度、自身抗体ANA谱、激素六项、PCT、感染八项、总IgE】正常。

2、病原学及肿瘤相关指标

【感染八项】、骨髓培养、血培养（4次）、尿培养、痰培养、出血热抗体、（-）。

【真菌】GM试验、G试验、真菌培养（-）

【细菌涂片】查见G-、+杆、球菌。

【病毒】EB病毒抗体：EB病毒衣壳抗原IgG、EB病毒核抗原IgG（+）；；EBV-DNA（-）；呼吸道病原菌核酸检测、分枝杆菌菌种鉴定（-）。

【结核】TB-DNA（-）、结核IgG抗体定性、抗酸杆菌（-）。

【肺部肿瘤标志物】CEA 1.16ng/ml；FRT 168.5ug/l；CA724 13.15。

3、免疫相关指标

【白介素6测定】53.51pg/ml。

【免疫球蛋白全套】阴性。

【ANA、ANCA、血管炎三项、类风湿因子、抗核抗体滴度、抗双链DNA滴度、自身抗体ANA谱、抗CCP、抗心磷脂抗体、甲状旁腺素、补体C3、补体C4、Torch四项、IgE、肥达、外斐实验（-）】

4、彩超

【颈部及锁骨上窝淋巴结】未见明确肿大淋巴结。

【心脏彩超】：大致正常。

肺功能检查结果示：DLCO轻度下降，弥散功能轻度下降，弥散功能轻度降低，余大致正常。

以下为患者的胸部CT（图1）：

图1.胸部CT：双下肺渗出，双侧少量胸腔积液，心包积液

入院后反复高热但血象无异常，也无细菌、真菌、病毒感染等相关病原学证据，抗生素治疗无效……进一步骨穿和反复血培养结果如何？

讲述者：南岩东

分析该患者临床特点：1.症状-间断发热40天，最高体温39.3摄氏度，间断咳嗽5天；2.体征-唇无紫绀，全身无皮疹，全身淋巴结未及肿大，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，未闻及Velcro啰音及胸膜摩擦音。

辅助检查：① 胸部CT：双肺下叶胸膜下渗出性改变，心包少量积液，双侧胸膜腔少量积液；② 血沉、C反应蛋白升高；③ 心梗标志物：BNP高；④ 肺功能：DLCO轻度下降，弥散功能轻度降低，余大致正常；⑤ 血常规：中性粒细胞升高；⑥ 超声检查：（1）心脏彩超：大致正常；（2）颈部及锁骨上窝淋巴结超声未见明确肿大淋巴结；（3）腹部超声：子宫大小正常，子宫肌瘤，盆腔积液（少量），肝、胆、胰、脾、双肾大小正常，图像未见异常。

总结该患者病例特点，患者为中年女性，急性起病，间断发热40天，间断咳嗽5天入院，入院前胸部CT示大致正常，入院后胸部CT示双肺下叶胸膜下渗出性改变，心包少量积液，双侧胸膜少量积液。诊断思路路线图如下： 

患者急性起病，临床表现有间断发热、间断咳嗽，胸部CT示：双肺下叶胸膜下渗出性改变，心包少量积液，双侧胸膜少量积液。这些特征均支持结核病，但患者并无乏力、盗汗、痰中带血、消瘦、寒战、肌肉疼痛、全身骨关节、皮疹、肿大淋巴结，以及TB-DNA、结核IgG抗体定性、抗酸杆菌（-），这些均不支持结合病诊断。

那么会是感染性心内膜炎吗？患者为青年女性，发热时间较长，心包少量积液，这些特征均符合诊断，但患者并无贫血、皮肤或粘膜出血点、脾肿大、镜下血尿、心脏杂音等；心脏彩超：大致正常。仅根据发热时间长和心包少量积液不足以成立。同时，查其他感染类疾病如布氏杆菌、出血热抗体均为（-）。

非感染性疾病主要鉴别诊断淋巴瘤和结缔组织病。淋巴瘤以发热为首发症状或主要症状者占16-30%，周期热最具特征性，3-10天发热期与无热期交替常提示霍奇金病。发热也呈不规则、间歇性；可伴有皮疹、浅表淋巴结肿大。该患者间断发热，不明原因发热也是淋巴瘤的首发症状之一，因此我们进一步完善了骨髓穿刺活检。不支持点：患者无淋巴结肿大、盗汗、消瘦、胸闷、胸痛、呼吸困难、乏力、皮肤瘙痒等症状。

结缔组织病：包括成人StiII病、系统性红斑狼疮、冷球蛋白血症、风湿热、韦格钠肉芽肿、原发性干燥综合征、炎症性肌炎、血管炎、类风湿性关节炎等，结缔组织病并非都以发热为主要症状。判断该疾病的支持点是患者为中年女性，间断发热时间较长。但不支持点是患者既往无免疫系统相关疾病史，ANA、ANCA、血管炎三项、类风湿因子、抗CCP、补体C3、补体C4、自免肝、抗磷脂抗体检测均为阴性；胸部CT也不支持此诊断。

患者入院后反复高热，但血象无异常，无细菌、真菌、病毒感染等相关病原学证据，抗生素治疗无效。进一步行骨髓穿刺情况如下：

【骨穿】骨髓细胞检查：骨髓增生减低；骨髓涂片：1、骨髓增生减低，粒系占73%，红系占7.5%；2、粒系增生相对活跃形态大致正常；3、红系增生减低，成熟红细胞大致正常；4、淋巴、单核细胞形态薇姐异常；5、巨核系5个，血小板易见；6、未见寄生虫及特殊细胞。

【复查心梗标志物】BNP 367pg/ml；

【细菌涂片回报】查见G-、+杆、球菌；

【第5次血培养回报】查见副流感嗜血杆菌。

患者反复行血培养，此次结果回报查见副流感嗜血杆菌，对左旋氧氟沙星、氨苄青霉素/舒巴坦、美罗培南、阿奇霉素、头孢曲松钠敏感。

第5次血培养查见副流感嗜血杆菌，因此诊断菌血症可成立，但感染源来自何方呢？……再次行心脏彩超「真凶」终浮出水面，说明什么？

讲述者：辛涛

副流感嗜血杆菌（学名Haemophilus parainfluenzae）是一种革兰氏阴性杆菌，具有无动力和无芽孢的特征，呈球杆状、丝状等多种形态。该细菌为微需氧菌，最适生长温度为35~37℃，常寄居于体内的呼吸道中。根据生化反应结果，副流感嗜血杆菌可分为Ⅰ~ Ⅷ生物型及不可分型。临床使用的鉴定条能准确鉴定绝大部分临床分离的副流感嗜血杆菌，并可对大部分副流感嗜血杆菌进行生物分型。

副流感嗜血杆菌是人类呼吸道常见的条件致病菌，可引起心内膜炎、肾炎、泌尿生殖道炎、胆道感染、腹膜炎等多种疾病，但是否为下呼吸道感染致病菌还存在争议。近年来，副流感嗜血杆菌在下呼吸道感染患者中的分离率有逐年上升的趋势，并可引起肺炎、支气管炎等下呼吸道感染。

患者血培养示副流感嗜血杆菌，目前诊断菌血症可成立。感染源来自何方？再次行心脏彩超示：二尖瓣赘生物形成（7*8mm），结合病史考虑感染性心内膜炎（图2）；该患者诊断感染性心内膜炎明确。

图3 心脏彩超 二尖瓣赘生物形成

根据血培养药物敏感给予美罗培南 1.0g/次 3次/日抗感染对症治疗4天后患者体温恢复正常，复查ESR 81mm/hr；经与患者家属后，家属考虑患者二尖瓣赘生物，随时可能出现脱落致多脏器栓塞进一步心脏外科就诊。

通过该案例诊断和鉴别诊断的全过程，团队的经验体会如下：

1、感染性心内膜炎（IE）指因细菌、真菌和其他微生物（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症。近年来随着医学发展，抗生素广泛应用和病原微生物的变化，本病临床特征不典型。

由于人口老龄化和风湿热减少，发生IE的平均年龄增加（大于40岁的患者明显增加）。年发病率估计为每百万人15至80例[3-4]，瓣膜置换术后或患有先心病患者感染性心内膜炎的发病率明显增加，分别高于0.4%及1%[3]。

感染性心内膜炎易导致肾脏、肝脏、神经系统并发症，致死率高，半年死亡率约20%，1年的死亡率超过30%；[4-7]发热是较为常见的临床症状之一，国内学者多将其分为急性非感染性发热、急性感染性发热和其他三类[1]，如感染性发热常见于各种病原体如病毒、细菌、支原体等引起的感染；血液系统疾病多见于淋巴瘤、白血病等；结缔组织病多见于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉炎等疾病；恶性肿瘤均可引起发热。

多数患者有明确发病病因及典型的临床症状，易做出诊断；该患者发热是唯一症状，查体也无异常体征；入院后相关检查均大致正常；反复行血培养，血培养和心脏彩超都是诊断感染性心内膜炎的主要检查方法，但血培养阳性率低、时间长，心脏彩超阳性率高，必要时反复行此检查[8-11]。

2、临床中遇到不明原因发热的患者应提高对感染性心内膜炎的认识，特别是有心脏基础疾病，不明原因心功能受损，多发性栓塞，贫血、低蛋白血症、关节疼痛等表现时，警惕感染性心内膜炎；据有关报道临床上约1/3的感染性心内膜炎患者以动脉栓塞为首发症状，主要与赘生物的脱落有关[2]。对于不明原因发热，仔细询问病史和查体，如既往有心脏疾病及心脏听诊异常，有助于诊断。反复行血培养、痰培养、血常规、尿常规、心血管造影、血清免疫学检查等检查，动态检测相关指标及时发现异常变化。对长期不明原因发热的患者及时行心脏彩超检查，必要时复检，以免漏诊。

3、感染性心内膜炎临床表现多样化，容易误诊、漏诊，对于不明原因发热患者应仔细询问病史、查体，反复行血培养、心脏彩超检查，尽早诊断尽早治疗，以免延误治疗时间，内科治疗以抗感染为主，外科手术治疗参考美国胸外科协会（AATS）2016年发布的手术治疗感染性心内膜炎指南[12]。手术治疗方式主要有瓣膜置换、瓣膜成型、单纯赘生物清除等[13-15]。满足外科手术患者应积极进行外科手术治疗。

主任点评

对于长期反复发热、常规治疗效果不佳、病因难以确定的患者，一定需要重新理清诊断思路，仔细询问基础疾病、起病情况、发病过程，前期用药及治疗反应等，需要系统全面进行体格检查，认真复习既往各种辅助检查，从各种错综复杂的现象中寻找引起发热的「蛛丝马迹」的线索，区分究竟是感染性发热还是非感染性发热。

本例患者在通过详细检查基本排除了非感染性原因引起发热。对于感染性发热，需要进一步反复思考这样几个关键问题，即感染部位在哪里？感染病原体是什么？感染的严重程度如何？为什么前期抗感染效果不佳？本例患者由于全身重要器官没有发现明确的病灶，那么血培养就是十分重要查找感染病原体的方法，有时甚至需要反复检查；对于血培养阳性的患者必须要意识到心脏内膜或瓣膜是否存在细菌赘生物可能，防止患者出现严重的并发症。前期抗感染效果不佳主要原因应该是没有选择敏感抗生素，以及抗感染疗程不足所致。

总之，对于长期不明原因发热，临床医生一定要重视病史采集、详细检查、注重细节，综合分析、严格推理、科学判断；必要时需要组织多学科会诊，集思广益、博采众长，争取能够早确诊，早治疗，避免胡乱检查、盲目用药。 

参考文献 

[1] 王楠，赵骥，国春丽，等 . 我国综合医院发热门诊现 状及存在问题分析 [J]. 中国医院管理，2020，40（11）：45-47，57.

[2] 谭艳杰，丁进，叶姚玲，等 . 感染性心内膜炎患者 细菌病原学及药敏试验分析 [J]. 心肺血管病杂志， 2020，39（9）：1054-1056

［3］ Iung B，Duval X． Infective endocarditis: innovations in the management of an old disease［

J］． Nat Ｒev Cardiol， 2019，16( 10) : 623-635． 

［4］Schirone L，Iaccarino A，Saade W，et al． Cerebrovascular complications and infective endocarditis: impact of availa- ble evidence on clinical outcome［J］． Biomed Ｒes Int， 2018: 4109358． doi: 10．1155 /2018 /4109358． 

［5］Sotero FD，Ｒosário M，Fonseca AC，et al． Neurological complications of infective endocarditis［J］ Curr Neurol Neurosci Ｒep，2019，19( 5) : 23． 

［6］Ortiz-Soriano V，Donaldson K，Du G，et al． Incidence and cost of acute kidney injury in hospitalized patients with in- fective endocarditis［J］． J Clin Med，2019，8( 7) : 56． 

［7］张弯弯． 成人感染性心内膜炎患者短期预后影响因素分析［D］． 北京: 北京协和医学院，2018． 

［8］Wong D，Ｒubinshtein Ｒ，Keynan Y． Alternative cardiac imaging modalities to echocardiography for the diagnosis of infective endocarditis［J］． Am J Cardiol，2016，118 ( 9) : 1410-1418． 

［9］ Holland TL，Baddour LM，Bayer AS，et al． Infective endocarditis［J］． Nat Ｒev Dis Primers，2016，9 ( 2) : 16059． 

［10］Plicht B，Lind A，Erbel Ｒ． Infective endocarditis: New ESC guidelines 2015［J］． Internist ( Berl) ，2016，57 ( 7) : 675-690． 

［11］Molnar A，Sacui D，Manole S，et al． The value of tran- sthoracic and transesophageal echocardiography for the diagnosis of the native aortic infective endocarditis valve complications: a case report and literature review［J］． Med Ultrason，2016，18( 2) : 253-256．

 ［12］Delahaye F，De Gevigney G． Infective endocarditis and specific situations: Ｒight heart，valve prosthesis，cardiac implantable electronic device［J］． Presse Med，2019，48 ( 5) : 549-555

［13］Bin Abdulhak AA，Tleyjeh IM． Indications of surgery in infective endocarditis［J］． Curr Infect Dis Ｒep，2017，19 ( 3) : 10． 

［14］Oliver L，Lepeule Ｒ，Moussafeur A，et al． Early surgery in infective endocarditis: Why should we wait? ［J］Arch Cardiovasc Dis，2016，109( 12) : 651-654． 

［15］ Hodges KE，Hussain ST，Stewart WJ，et al． Surgical management of infective endocarditis complicated by is- chemic stroke［J］ J Card Surg，2017，32( 1) : 9-13

专家介绍

金发光

教授，主任医师，博士（后）导师，现任空军军医大学肺部疾病研究所所长、全军呼吸内科专科中心主任、国家呼吸内科医师培训基地、国家呼吸内科住院医师培训基地主任、陕西省呼吸疾病临床医学研究中心主任。兼任世界内镜医师协会呼吸内镜协会副会长、内镜临床诊疗质量评价专家委员会常务委员、国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肺结节专业委员会副主任委员、陕西省医学会内科学分会主任委员、中华医学会内科学分会常务委员、全军呼吸内科专业委员会副主任委员、中国医师协会内镜分会常务委员和呼吸内镜专业委员会副主任委员、中国医师协会整合呼吸专业委员会主任委员，中国医师协会呼吸分会委员和呼吸内镜专业委员会副主任委员，《中华肺部疾病杂志》、副主编，《中华结核呼吸杂志》、《国际呼吸杂志》、《中国呼吸与危重症医学杂志》、《中国急救医学》、《中华诊断学杂志》编委。获国家、军队、陕西省各种奖项10项。承担国家重大专项、国科金、军队、陕西省各类课题20余项。共发表论文523篇，SCI收录78篇。

南岩东

医学博士，主任医师，硕士及博士研究生导师，空军军医大学唐都医院呼吸内科副主任。主持国家自然科学基金等科研项目10余项，第一或通讯作者发表中英文论文40余篇，担任陕西省内科学分会委员兼秘书等职。获陕西省科技进步一等奖1项，陕西省科技进步二等奖1项,军队科技进步二等奖1项。获“全国先进工作者”、“优秀共产党员”、军队“三等功”等荣誉。

辛涛

军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，硕士研究生，全国卫生产业企业管理协会慢病防治常务理事；中国人民解放军科学技术委员会呼吸内科专业委员会哮喘学组委员；北京慢性病防治与健康教育研究会肺癌专业委员会委员；陕西省保健学会呼吸专业委员会委员；陕西省抗癌协会青委会委员；陕西省抗癌协会第二届肿瘤个体化诊疗专业委员会委员；西安医学精准医学分会青委会委员，空军医院大学临床技术评审专家。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry