引言

本案是一例有肺动脉高压、肺栓塞病史的患者，考虑到不同类型、病因的肺动脉高压治疗原则不同，预后也不同，针对本案患者的年龄特点，应首先考虑哪类？临床上当遇到患者在诊断为肺动脉高压数年后短期内有进一步升高，该作何考虑？面对治疗过程中愈加复杂的情况应如何调整用药？

6年前的肺动脉高压缘何迅速加重？1年前还曾患肺栓塞，CTEPH？原发病进展？

卷宗1

基本资料：女性患者，34岁，河南信阳人，务农。主诉「间断乏力6年余，加重1年，再发伴胸闷半月」于2022年8月29日入住郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科。

讲述者：安琳

该患者于6年前行卵巢囊肿手术前完善相关检查时发现「肺动脉高压」（未见单），就诊于上海某医院，行右心导管检查提示原发性肺动脉高压（未见单），规律口服「西地那非 50mg qd」治疗。

1年前乏力症状加重，伴咳嗽、胸闷，至当地医院查肺动脉CTA，提示「肺栓塞」，给予抗凝、抗感染等对症治疗，效果不佳。后至华中某医院就诊，完善心脏彩超：右心增大，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉压力增高（约80mmHg），房间隔缺损（继发孔型 右向左分流），左房增大，少量心包积液，给予降低肺动脉压力、抗凝、利尿、抗感染等对症治疗，患者症状好转后出院，院外规律口服「华法林」抗凝、「安立生坦+西地那非」降低肺动脉压力，症状控制可。

2022年8月20日，也就是入院半月前，患者在一次受凉后出现咳嗽、胸闷，无发热、胸痛、心悸、咯血，无反酸烧心，无黑朦眩晕，至当地医院查肺动脉CTA：右肺动脉栓塞，两肺少许炎性改变。给予抗凝、抗感染等对症治疗，效果欠佳。

2022年8月29日，为求进一步治疗收入郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科。既往史、个人史、家族史无特殊。患者适龄结婚，育1子1女。入院后体格检查、实验室检查请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

T 36.5℃

P 89次/分

R 18次/分

BP 110/88mmHg

神志清，精神差，双肺呼吸音粗、无干、湿啰音，无胸膜摩擦音；

心律齐，心音P2亢进伴分裂；

腹软无压痛，双下肢无水肿。

实验室检查：

血常规：WBC 4.37×10^9/L，Hb 157g/L，PLT 62×10^9/L

尿常规、粪常规正常；传染病结果无异常。

炎症指标：CRP 0.5mg/L、ESR 4mm/h、PCT 0.004ng/mL

生化：ALT/AST 21/22U/L，Alb43.3g/L，Scr72μmol/L，LDH 260U/L

凝血功能：D-2聚体 0.52mg/L

心脏标志物：PRO-BNP2116pg/ml ，Cn-T0.006ng/mL

动脉血气：pH 7.449，PaO2 78.9mmHg，PaCO2 34mmHg，SaO2 96.1%

结缔组织抗体全套及ANCA四项阴性；抗心磷脂抗体指标正常；狼疮抗凝物无异常。

辅助检查情况如下：

2016年3月8日，患者于郑州大学第一附属医院行心脏彩超示：1.右心增大（右心房直径40*52 右心室直径29mm） 肺动脉增宽（主干内径38mm 左肺动脉内径22mm 右肺动脉内径21mm） 2.三尖瓣少量反流（峰值流速4.1m/s） 估测肺动脉收缩压80mmHg。同日，行肺动脉CTA未见明显异常，左房及扫描所及肺静脉内未见明确栓子。

2021年8月11日，于华中某医院行心脏彩超示：右心增大，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉压力增高（约80mmHg），房间隔缺损（继发孔型 右向左分流），左房增大，少量心包积液。

2022年8月20日，于河南省某人民医院行肺动脉CTA示：右肺动脉栓塞。请结合临床，建议治疗后复查。同日，头颈联合CTA示：头颈动脉粥样硬化。双侧颈总动脉动脉分叉及颈内动脉虹吸段钙斑，管腔约轻度狭窄；左侧大脑中动脉M1段闭塞；右侧中动脉M1段约重度狭窄。

2022年8月23日河南省某人民医院行胸部CT示：两肺少许炎性改变；心影增大，肺动脉增宽，请结合临床。

入院后：双下肢静脉彩超未见异常；心脏彩超如下：

超声所见：

2D及M型特征：

1.右心增大，左室受压变小呈D型，肺动脉增宽，主干及左、右肺动脉内径约44mm、26mm、25mmm。左房内径及主动脉根径在正常范围。

2.右室壁增厚，前壁厚约9mm，左室壁厚度正常，室间隔与左室后壁呈同向运动。

3.各瓣膜形态、回声、运动正常。

4.室间隔连续性完整。房间隔中部（卵圆孔）处可及一右向左分流束，宽约4.5mm。

5.下腔静脉内径26m，血流通畅，生理搏动减弱，塌陷率＜50%。

6.心包腔内未见明显液性暗区。

CDFI：

1.房水平右向左分流，室水平及大动脉水平无分流。

2.二尖瓣口收缩期可及少量反流信号，三尖瓣口收缩期可及中量反流信号，反流束宽约5mm，峰值流速4.8m/s，估测肺动脉收缩压107mmHg（右房压按15mmHg计算），余瓣口未见异常血流信号。

超声提示：1.肺动脉高压（重度）；2.三尖瓣中度关闭不全；3.二尖辨轻度关闭不全；4.右心增大，左室受压变小；5.右室壁增厚；6.肺动脉增宽；7.房水平右向左分流（考虑卵圆孔未闭或重开）

肺动脉CTA：

思考题：

1、患者肺动脉高压是何原因？

2、患者年轻且症状轻微，为何肺动脉压一经发现就如此之高？

3、患者下肢静脉彩超未见血栓，肺动脉CTA可见右肺动脉充盈缺损，且栓子看起来表面比较光滑，慢性血栓？肺动脉肉瘤？肺血管炎引起的狭窄？

4、入院后复查心脏彩超，肺动脉收缩压由1年前的80mmHg升至107mmHg，肺动脉压较之前升高的原因是什么？是慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）？还是由于患者的原发病继续进展？

5、目前治疗肺动脉高压的特异性药物有哪些？

发现BMPR2基因突变，其编码骨形成蛋白2型受体在调控血管增殖中有重要作用

分析该病史特点：青年女性，以「间断乏力6年，加重1年，再发伴胸闷半月」为主诉入院，既往发现肺动脉高压且行右心导管诊断为「原发性肺动脉高压」，1年前发现「肺栓塞」，半月前症状加重，病史呈现「慢加急」的特点。

当前最主要目的是找到患者肺动脉高压的原因。肺动脉高压（pulmonary hypertension PAH）是以肺动脉压力升高为特征的一种异常的血液动力学状态和病理生理综合征，其致死率、致残率高。目前数据表明，全球约有1%的成年人患肺动脉高压，其中65岁以上人群中的患病率高达10%[1]。临床上根据肺动脉高压发生的病理生理机制、临床表现、血液动力学特点以及治疗的不同分为五类，分别为动脉型肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺病和（或）低氧所致肺动脉高压、肺动脉栓塞所致肺动脉高压以及机制未明和（或）多因素所致肺动脉高压[2]。

该患者6年前在完善卵巢术前检查中发现肺动脉高压，可见其起病较为隐匿。为筛查肺动脉高压病因，我们追问病史，患者无药物、毒物接触史、无结缔组织疾病、先天性心脏病、门静脉高压及HIV感染情况，且患者后来我院行肺动脉CTA（2016.03.08）未见血栓，后患者至上海某医院行右心漂浮导管证实其为第一类肺动脉高压。

患者这么年轻且症状轻微，为何肺动脉压一经发现就如此之高？我们追问其家族史，患者对于其他亲属是否有相似疾病并不知情，因此也无从得知其家族遗传倾向。鉴于既往在上海某医院的检查结果，为帮助判断预后及制定治疗方案，团队建议患者行全外显子测序，结果如下：

谜底由此揭晓，原来患者是BMPR2基因突变。因此，我们就知道了为什么患者年纪很轻就患病且发现时肺动脉压就是重度的原因。BMPR2是PAH最常见的致病基因，BMPR2编码骨形成蛋白2型受体，在调控血管增殖中起到重要作用，可解释75%的家族遗传性肺动脉高压（HPAH）及25%的IPAH散发病例。与不携带突变的患者相比，携带此突变的患者发病更早、临床症状更重，预后更差。

因此，患者携带BMPR2突变，也解释了其发病早症状重的原因。我们建议其家族成员及早进行疾病筛查及密切随访。

患者肺动脉CTA可见右肺动脉充盈缺损，慢性血栓？肺动脉肉瘤？肺血管炎？

患者下肢静脉彩超未见血栓，肺动脉CTA可见右肺动脉充盈缺损，且栓子看起来表面比较光滑，是慢性血栓还是肺动脉肉瘤或肺血管炎引起的狭窄呢？针对这个问题，与白塞病引起肺血管炎、大动脉炎、肺动脉肉瘤等疾病进行了鉴别：

① 与白塞病引起肺血管炎的鉴别：白塞病（Behcet’s disease，BD）又称为贝赫切特综合征，该病由Behcet于1937年首次报道，是一种全身免疫性系统疾病，其主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎等。此病可累及全身动静脉，一旦累及重要脏器血管，死亡率明显增加。但引起肺动脉受累比较罕见。追问病史患者无口腔溃疡、外阴溃疡病史，白塞病可能性较小；

② 与大动脉炎的鉴别：Takayasu大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）在亚洲人群中常见，尤其是年轻女性。大动脉炎属于肉芽肿性炎症，具体病因尚不明确。其引起动脉狭窄的病理生理机制主要为血管壁水肿、细胞外基质沉积、成纤维细胞增生、内外膜增厚以及附壁血栓形成。

慢性期多为动脉全层纤维化，伴有新生血管化、瘢痕及动脉瘤形成，主要累及主动脉及其主要分支、肺动脉和冠状动脉，其中肺动脉型可累及单侧或双侧肺叶动脉或肺段动脉。大动脉炎在影像学常表现血管壁增厚、管腔的连续狭窄，和患者CTPA中右肺动脉的局限狭窄不相符。为进一步筛查大动脉炎，我们查了风湿免疫抗体及ANCA指标均为阴性，胸、腹部大血管的彩超未见异常，因此大动脉炎的诊断依据不足；

③ 与肺动脉肉瘤的鉴别：肺动脉肉瘤（Primary pulmonary artery sarcoma，PAS）主要为起源于肺动脉内膜或肺动脉瓣的恶性肿瘤，属于罕见病，发病率仅有0.001%到0.03%，中位患病年龄为48岁，男女发病比例基本一致，预后较差。肺动脉肉瘤在临床和影像学上和肺血栓栓塞和相似，常被误诊。PAS的形状多为息肉状或结节状，在肺动脉CTA中病变与血管壁关系紧密，向邻近血管延伸，病变血流面不光滑，常呈逆血流生长之势且动脉期呈现片状强化且延迟期表现明显，肺栓塞在CTPA中病变完全或部分充填血管腔，边缘相对光滑，呈顺血流方向生长形式且动脉期密度均匀无强化。

有研究表示「蚀壁征」是肺动脉肉瘤的一个特征性改变。PAS 倾向于与血管壁形成锐角，而 PTE 多呈钝角。根据这一特点，患者CTPA病变血流面光滑，边缘光滑且呈顺血流方向生长，但动脉期未强化，考虑血栓可能性大。PET-CT 有助于疾病的鉴别，在 PAS，肿块可见放射性浓聚影，因此建议患者可行PET-CT进一步鉴别，遗憾的是家属因经济因素未同意此项检查。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压进一步加重肺动脉压力升高，如何调整治疗方案？

进一步分析患者入院后复查心脏彩超肺动脉收缩压由1年前的80mmHg升至107mmHg，肺动脉压较之前升高的原因是因慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）还是由于其原发病继续进展？

患者1年前诊断为「肺栓塞」，院外使用「华法林」抗凝治疗未规律查凝血功能，入院查凝血功能INR亦不达标，因此CTEPH也是有可能的。

患者携带BMPR2基因突变，且后续未规律复查及调整治疗药物，亦有遗传性肺动脉高压进展可能，当然也可能出现overlap的可能性，患者在原有肺动脉高压基础上加上慢性血栓栓塞性肺动脉高压，二者重合进一步加重肺动脉压力的升高。

目前，治疗肺动脉高压的特异性药物[3]主要有：

① 钙离子通道阻滞剂CCBs：急性血管反应试验阳性患者建议给予足量 CCBs治疗，心率偏慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平，心率偏快者倾向于应用地尔硫。建议起始低剂量，逐渐增加至可耐受的最高剂量，硝苯地平120~240 mg/d，地尔硫 240~720 mg/d，氨氯地平最高可达20 mg/d；

② 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂（endothelin receptor antagonist，ERA）：内皮素在PAH发病中起重要作用，ERA可以通过干预内 皮素途径治疗PAH。主要药物包括波生坦、安立生坦及马西腾坦；

③ 磷 酸 二 酯 酶 5 型 （phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制剂：PDE5 抑制剂可以引起血管舒张还有抗增殖的作用。主要药物包括西地那非、他达拉非和伐地那非；

④ 可 溶 性 鸟 苷 酸 环 化 酶（soluable guanylate cyclase，sGC）激动剂：主要药物为利奥西呱，也可以引起血管舒张和抗重塑作用；

⑤ 前列环素类似物和前列环素受体激动剂：前列环素由血管内皮细胞产生，具有强效扩张血管作用，也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。

结合患者目前病情及检查检验结果，调整患者治疗方案：西地那非20mg tid，安立生坦10mg qd，地高辛12.5mg qd，呋塞米20mg bid，螺内酯20mg qd，由于患者血小板较低，建议行骨髓穿刺，患者拒绝，因此使用「磺达肝癸钠」抗凝治疗，后患者症状好转出院。

该患最后诊断

1.遗传性肺动脉高压（BMPR2突变）；2.肺栓塞

经过对该案的诊治，团队的体会与经验：肺动脉高压（PH）是临床上常见的肺血管疾病，既可以来源于肺血管的病变，也可来源于心、肺或者系统性疾病等。由于肺动脉高压存在肺循环障碍和右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。从《2022年中国心血管病医疗治疗报告》数据中表明，我国PH的知晓率、诊断率和治疗率均不理想，更需要我们去层层剖析其背后分类及病因，从而为患者查清病因选择合适的治疗方式来改善其症状及预后。

该患者发现肺栓塞且肺动脉压力较前明显升高，若忽略对肺动脉CTA的筛查，很容易漏诊，从而对患者的预后产生更大的影响。临床上我们遇到已明确原因的肺动脉高压，在治疗过程中短期肺动脉压升高，遇到不能用目前病因解释的情况，需要警惕合并其他引起肺动脉压升高的疾病。

主任点评

肺动脉高压患者的病因鉴别非常重要，因为不同类型，不同病因的肺动脉高压治疗原则不同，预后不同。其中年轻患者首先需要考虑第一大类肺动脉高压，包括遗传性，特发性，以及自身免疫性疾病继发的肺动脉高压。基因检测的全外显子测序是诊断遗传性肺动脉高压的必备手段。

第一大类肺动脉高压属于罕见病，发病率不高，容易被临床长期漏诊以及误诊，从而影响患者预后。该患者在诊断第一大类肺动脉高压数年以后肺动脉压短期内进一步升高，这种情况容易忽略是否合并其他原因，该病例进一步检查肺血管CTA发现继发肺栓塞，从而考虑合并第四大类肺动脉高压。这种情况临床并不多见，而且牵涉一个肺动脉内充盈缺损的鉴别诊断，使该患者的病情变得更加复杂，靶向药物以及治疗手段也需要进一步调整。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西胍是唯一同时具有第一大类和第四大类适应症的靶向药物。目前，该病例仍在动态监测中，是否有可能为更罕见的肺动脉夹层？还需要我们的密切关注。

参考文献

1.Sliwa-Hahnle,Karen,Kawut,et al.A global view of pulmonary hypertension[J].Lancet Respiratory Medicine, 2016.

2.万钧翟振国.肺动脉高压临床诊治和管理中需要关注的热点问题--基于《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊治指南》与《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》的比较与解读[J].中国全科医学, 2023, 26(3):255-261.

3.中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组,等.中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志, 2021, 101(1):41.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201008-02778.

专家介绍

程哲

主任医师、医学博士、博士生导师、博士后合作导师；郑大一附院呼吸内五科科主任；河南省优秀青年科技专家、河南省卫生科技创新型人才、美国Johns Hopkins University和VCU访问学者、中国医师协会首届“全国优秀中青年呼吸医师”、2020年获国家三部委表彰“全国抗击新冠肺炎先进个人” ；河南省医学会内科学分会 候任主任委员；河南省静脉血栓质控中心主任委员；中华医学会呼吸分会基层学组委员；中国医师协会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员；河南省医学会呼吸分会副主任委员；中国基层呼吸疾病防治联盟河南省执行主席；河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员；河南省慢阻肺联盟执行主席；中国残疾人康复协会呼吸康复专委会常委；中国康复医学会呼吸分会呼吸慢病学组副组长；主持国家自然科学基金2项、参与科技部重大专项3项、主持省部级课题10余项。

安琳

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症五科，主治医师，从事呼吸科临床7年余，熟练掌握支气管哮喘、慢阻肺、肺癌、肺部感染、肺栓塞等呼吸内科常见病、多发病的诊治。河南省呼吸与危重症学会肺栓塞及肺血管疾病分会委员。

代灵灵

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症五科主治医师，博士。主要研究方向：肺栓塞与肺血管疾病。学术兼职：河南省医学会呼吸分会青年委员，河南省医学会呼吸分会感染学组委员，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会青委会副主委兼秘书，河南省医学会呼吸病学分会第一届慢阻肺联盟秘书。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry