摘要

新型冠状病毒感染暴发后在全球迅速传播，随着时间的推移，新型冠状病毒感染后是否会造成慢性呼吸道症状或纤维化疾病负担受到广泛关注，且争论较多。文章将从新型冠状病毒感染恢复后康复过程中间质性肺疾病的发生率、影像学特点、发病机制和诊断治疗等方面进行论述。

关键词：新型冠状病毒感染；间质性肺疾病；肺纤维化；影像学；治疗

新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年底出现以来在全球迅速蔓延，人群普遍易感，导致数亿人感染并出现数百万的死亡病例。COVID-19可导致广泛的呼吸系统疾病，临床表现多样，从无症状感染到轻度呼吸道疾病，再到严重的间质性肺疾病，其中急性呼吸窘迫综合征的发生率极高，甚至可导致呼吸衰竭和死亡[1]。虽然大多数患者可以治愈，但少数患者在康复后可能会出现肺损伤，特别是在重症COVID-19病例中，肺纤维化经常被报道为严重的COVID-19后遗症之一。肺纤维化为间质性肺疾病未能得到良好控制并持续进展的结果，而肺纤维化患者的肺功能显著下降，其恢复是一个缓慢的过程，患者的心理和身体功能都受到很大影响，生活质量也大幅下降。

本文从COVID-19后间质性肺疾病的患病率、影像学、发病机制及诊断治疗预后等内容进行阐述。

1、COVID-19后出现间质性肺疾病的概况

COVID-19后出现间质性肺疾病已经通过多项研究得到证实。COVID-19患者出院3个月后，恢复期患者仍存在较大比例的CT异常（70.9%）和肺弥散功能异常（16.4%），并且随着发病时临床症状严重程度的增加，肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO）数值降低所占的比例明显升高（轻度肺炎患者中30.4%出现DLCO下降，重症肺炎患者中有84.2%）[2-3]。

随着随访时间的延长，一些患者病灶有部分吸收，但是仍有47%的患者在COVID-19康复1年后CT中出现以磨玻璃影和网状影为主要异常的影像学表现，在随访6~12个月的影像学检查过程中，纤维化间质性肺异常如牵拉性支气管扩张变化不明显，而非纤维化间质性肺异常完全或部分缓解[4-5]。在287例因COVID-19住院并随访1年的患者中，在“纯氧”和“有创呼吸支持”组，分别有53%和49%的患者弥散功能障碍，且主要为轻度；“纯氧”组、“无创机械通气组”和“有创机械通气”组的胸部高分辨率CT（HRCT）异常率分别为46%、65%和80%；主要表现为非纤维化间质性肺异常，且约30%的患者仍然有呼吸困难症状[6]。这与Huang等[7]在中国进行的目前最大的针对COVID-19幸存者的1年观察性随访研究队列的结论是一致的。

该研究对1276例患者进行随访，发现随访12个月时危重患者中肺弥散损害的发生率高达54%（38/70），随访12个月时与随访6个月时相比，肺部影像学异常逐渐恢复，但在12个月时仍有部分患者存在肺间质改变[7]。Huang等[8]在出院2年后对1119例患者再次进行了随访，在COVID-19幸存者总体数量和初始疾病严重程度不同的3个亚组中，6 min步行试验均低于正常参考值范围下限的个体比例持续下降。

2年后，改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）评分≥1的COVID-19幸存者比例为14%（168/1191），显著低于6个月时的26%（288/1104），在住院期间接受更高水平呼吸支持的幸存者中，肺弥散功能损害者比例明显高于低水平呼吸支持对照组，残气量及总肺活量明显减少。出院1年时，有57例（44.5%）COVID-19幸存者肺部CT异常，出院2年时有17.5%（10/57）的患者完全恢复，其余患者仍存在纤维化改变[8]。总体而言，COVID-19患者，特别是重症及危重症患者康复后肺纤维化仍然存在。

2、COVID-19后出现间质性改变的影像学特点

COVID-19患者处于急性期时，胸部CT影像表现为双肺弥漫性、外周毛玻璃样阴影，伴有小叶间隔增厚，在1~3周内迅速发展，伴有大片的实变及细小网格影等[9-10]。有队列研究报道COVID-19重症及危重症患者出院3个月后，仍有大部分患者存在磨玻璃影及实变影，小叶间隔增厚和牵拉性支气管扩张是较常见的影像表现（分别占80.7％和71.9％），且有约半数患者有网状影[11-12]。

在中国进行的COVID-19患者随访研究发现，6个月时共有353例患者进行胸部CT检查，存在CT异常的患者中最常见的间质改变为磨玻璃影，其次为不规则胸膜线等[13]。其他多项观察性研究也证实了相关结论。在重症患者中肺纤维化改变的比例约35%，而约45%年轻患者及一些轻症COVID-19患者的CT异常改变可以完全恢复，而这些改变的差异与患者的年龄、住院时长及呼吸支持等因素有关[12,14-15]。Huang等[7]对COVID-19患者的长期随访研究发现，随访6个月时肺部CT异常患者为186例，其中128例患者参加了12个月的随访，部分患者肺部CT异常逐渐恢复。磨玻璃影的比例降低，但仍有76%（29/38）的重症及危重症患者出现磨玻璃影，且小叶间隔增厚的比例增加（6个月为0，12个月为11%）[7]。Faverio等[6]通过对287例COVID-19随访发现，COVID-19幸存者胸部HRCT异常主要表现为网状影和磨玻璃影，部分患者有牵拉性支气管扩张，1%的病例中发现蜂窝影，这些纤维化改变的出现与疾病的严重程度、住院时是否发生急性呼吸窘迫综合征密切相关[6,16-17]。

2年的随访研究数据显示，COVID-19患者在CT扫描中显示出肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILAs）的比例逐渐降低，从随访6个月到2年，纤维性ILAs患者比例未发生改变（23%），但非纤维性ILA的比例降低（6个月、1年和2年时分别为31%、19%和16%），一些患有纤维性ILAs的参与者随着时间的推移，其牵拉性支气管扩张未发生改变，有6%的患者出现新的蜂窝状改变。此外，非纤维性ILAs患者主要表现为不规则条索影和（或）磨玻璃样浸润。在2年的随访中，网状改变占所有异常改变的比例最高。与随访6个月结果相比，磨玻璃样浸润和实变随着时间的推移逐渐减少，随访扫描中残留的肺部异常最常见于双侧，影像学表现从以磨玻璃样浸润为主转变为以网状改变为主，此外胸膜牵拉、相邻胸膜增厚、肺不张、牵拉性支气管扩张、蜂窝状改变和实质带的频率增加[8,18-19]。

3、COVID-19后间质性肺疾病的可能机制

基于目前的研究报道，COVID-19后间质性肺疾病的发病机制未完全明确。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染人体后，持续引起肺泡上皮及内皮细胞损伤，导致促炎细胞因子过表达，如转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin 10，IL-10）和IL-6，并且增加炎症趋化因子的表达，引起细胞因子风暴。在TGF-β和IL-6等炎症因子的作用下，活化的炎性细胞和受损的上皮细胞导致基底膜剥脱，导致成纤维细胞的激活、迁移和增殖[20-21]。持续激活的成纤维细胞分泌的促纤维化介质继续作用于成纤维细胞以形成正反馈，以致细胞外基质的沉积和肌成纤维细胞持续激活，从而促进COVID-19患者肺纤维化的发生及发展[20]。

此外，通过研究SARS-CoV-2感染患者的肺组织样本及动物模型发现，SARS-CoV-2感染后肺组织中出现了大量活化的巨噬细胞。这些巨噬细胞表现出纤维化特征，并分泌大量促纤维化因子，如TGF-β和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等，通过调控细胞外基质重塑、炎症反应和细胞间相互作用，促进胶原沉积和纤维化相关基因的表达，导致肺组织的纤维化[22]。

4、COVID-19后间质性肺疾病的诊断、治疗及预后

4.1　诊断

COVID-19后间质性肺疾病的诊断需要依据患者的感染史结合患者的临床症状及体征、HRCT及肺功能等检查结果进行综合判断。

4.1.1　临床症状及体征

呼吸困难是肺纤维化患者的常见表现[23]。若COVID-19患者恢复8~12周后仍感觉持续性气短及喘气，少数患者可表现为干咳，伴或不伴Velcro啰音，需警惕COVID-19后间质性改变的发生[24]。

4.1.2　HRCT

HRCT是评估肺纤维化重要的辅助手段，COVID-19患者在长期随访过程中出现磨玻璃影等肺纤维化性间质性肺炎，及网格影、小叶间隔增厚、肺结构破坏及牵拉性支气管扩张和蜂窝肺等纤维化表现[25]。

4.1.3　肺功能

间质性肺疾病患者肺功能的特征是限制性通气功能障碍和弥散功能下降。6个月内DLCO占预计值百分比下降≥15%和（或）基础DLCO占预计值百分比<5%是患者预后不良的危险因素[26]。COVID-19患者长期随访过程中出现弥散功能降低或限制性通气功能障碍，结合患者的病史及HRCT的检查可以判定患者是否存在COVID-19后间质性肺疾病。

4.2　治疗

目前尚无明确的循证医学证据显示COVID-19后肺纤维化有有效的预防或治疗方法。因此针对每一个患者应给予个体化的管理和精准治疗，治疗方法应综合对症支持治疗、药物治疗、康复等多种方法，以达到降低远期肺纤维化发生率，或减少肺纤维化进展的目的。

4.2.1　激素治疗

激素在肺纤维化中用于急性加重期的治疗，治疗剂量为1~2 mg/kg。COVID-19患者康复后出现肺间质改变或急性加重，特别是出现机化性肺炎或非特异性改变时，适当考虑激素治疗[27-28]。

4.2.2　抗纤维化治疗

目前治疗肺纤维化的常用药物为吡非尼酮和尼达尼布[23]。吡非尼酮具有多种抗炎和抗纤维化作用，包括抑制胶原合成、下调TGF-β和TNF-α及减少成纤维细胞增殖[29]。吡非尼酮可能通过抑制炎症细胞的积累和募集，抑制成纤维细胞增殖减轻肺纤维化，与激素单药治疗相比，吡非尼酮与激素联合治疗的COVID-19患者，肺功能下降缓慢[30]。尼达尼布是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，在肺纤维化过程中可以降低用力肺活量下降速度。研究表明在COVID-19中尼达尼布可以减少机械通气，可能对肺损伤有潜在益处[31]。但两种药的疗效仍然需要长期观察进行评估。

4.2.3　康复治疗

肺纤维化患者通常会出现呼吸困难及日常活动耐力下降。通过肺康复可能缓解症状，最大限度地提高运动耐量，提高生活质量。

4.3　预后

根据目前长达2年的随访，COVID-19后肺纤维化会逐渐吸收，部分患者会存在呼吸困难等症状[8]。其预后可通过HRCT、肺功能及6 min步行试验进行评估。

5、结语

COVID-19后肺纤维化是COVID-19长期的严重并发症之一，可表现为磨玻璃影、网格影、牵拉性支气管扩张及肺结构扭曲，少部分患者出现蜂窝样改变。但目前对于COVID-19后肺纤维化的发病机制仍在积极探索中，COVID-19后肺纤维化的治疗及预后仍需长期观察。

参考文献（略）

作者：张凤芹，窦欣然，张惠兰 - 华中科技大学同济医学院附属同济医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2023年第43卷第9期专题笔谈栏目

基金项目：国家重点研发计划精准医学研究重点专项（2021YFC2500701）；国家自然科学基金（82170081，81974456）；2021年教学研究项目（2022BKJX012，2021SZJX037）

DOI：10.19538/j.nk2023090103

引用本文：张凤芹，窦欣然，张惠兰. 新型冠状病毒感染后间质性肺疾病[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(9): 714-717.

本文转载自订阅号：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

原链接戳：专题笔谈·长新冠综合征相关焦点问题 | 新型冠状病毒感染后间质性肺疾病

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本文完

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