引言

气胸伴肺部影像囊泡影在临床诊疗中并不罕见，在原发性及继发性自发性气胸中均可遇见，由于大多数患者在胸腔排气治疗后均可缓解，因此临床诊疗中容易忽视此类患者的「求因」治疗。本案患者胸部CT可见多发肺大疱、右侧气胸，既往有2次突发呼吸困难病史，其中1次气胸治疗病史，院外诊断「原发性自发性气胸」。但在积极给予排气引流等治疗后，我们仍有疑惑。影像学能否用原发性自发性气胸来解释？「求因」线索从何追踪？通过本例患者的诊治，或能为后续诊治此类疾病提供一些参考。

患者于16年前、4年前两次出现的突发呼吸困难是否与此次「反复气胸」有关？……「自发性气胸」依据充分，但又存在1个疑点

卷宗1

基本资料：女性患者王某，49岁，主诉「咳嗽、咳痰1月余，加重伴呼吸困难1周」于2023年3月6日入住我院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：贾留群

患者在入院的1月余前，自诉感染了「新型冠状病毒」后出现咳嗽、咳痰症状，多为白色稀痰，伴乏力，自服「999感冒灵」后咳嗽、咳痰、乏力较前有所好转，因此未就诊。入院的1周前，患者无明显诱因出现呼吸困难，无胸痛、发热，于我院心内科门诊就诊。随即完善相关检查，请见第二份卷宗：

卷宗2

心内科门诊检查报告：

肝肾功、心肌酶、肌钙蛋白I、D-二聚体未见明显异常；

ECG（示：部分导联ST段压低，T波低平）；

运动试验示：心脏运动负荷试验可疑阳性；

US（2023-03-01）示：三尖瓣轻度关闭不全；

冠脉CTA（2023-03-03）示：冠脉CTA未见明显异常，所示右侧气胸，双肺多发肺大疱，右肺炎症。

为进一步诊治，以「1.右肺气胸 2.双肺多发肺大疱查因？」收入呼吸科就诊。患者自发病以来，食欲差，睡眠差，二便正常，精神欠佳，体重无明显变化。

入院后，我们首先追问患者病史。该患者于16年前、4年前两次出现突发呼吸困难，第一次于当地医院就诊，诊断为气胸，给予胸腔排气治疗后症状缓解出院。第二次未就诊，自行休息2周后症状缓解。

图1：门诊胸部CT示右侧气胸，双肺多发肺大疱。

除这两次病史外，患者既往体健，无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无肝炎、结核、疟疾病史，预防接种史随社会计划免疫接种，无手术、外伤、输血史，无食物、药物过敏史。

患者出生于河南省宝丰县，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，否认冶游史；患者已婚，25岁结婚，爱人体健，夫妻关系和睦，生育1子；患者的父母已故，父亲因「呼吸困难」（具体不详），目前死因不详；兄弟姐妹体健，无与患者类似疾病，无家族性遗传病史。

问诊结束后立即对其进行了体格检查，请见第三份卷宗：

卷宗3

体格检查：

体温36.3℃

脉搏88次/分

呼吸22次/分

血压105/63mmHg

体温36.6℃

脉搏112次/分

呼吸27次/分

血压131/90mmHg

呼吸急促，肋间隙正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊清音，右下肺可闻及湿啰音，无胸膜摩擦音，语音共振正常。

入院后完善相关检查，血气分析：吸氧3L/min，氧分压80.9mmHg，氧合指数245；血常规、血凝试验、血生化、炎症指标、心肌酶、BNP及肌钙蛋白未见明显异常。

团队分析认为，患者为中年女性，突发呼吸困难，既往多次气胸病史，本次入院胸部CT示右侧气胸，诊断为自发性气胸依据充分，但同时又存在一个疑点：患者既往无吸烟史，胸部CT示双肺多发肺大疱，反复气胸，有无存在其它隐藏疾病可能？

单纯「肺大疱」还是「LAM」？……积极胸腔排气治疗同时继续筛查有无其他特殊病因可能

讲述者：王茜

治疗方面，我们给予胸腔穿刺排气、吸氧，祛痰平喘、止咳等对症治疗。患者症状明显缓解，复查胸部CT示右侧气胸较前明显吸收，右肺复张后示右肺多发肺大疱。

图2.胸腔穿刺引流3天后胸部CT：右侧气胸减轻，双肺多发肺大疱。

在求因的过程中，我们首先想到了淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。淋巴管肌瘤病被国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》收录其中。LAM是一种进展缓慢、低级别、转移性的肿瘤，仅发于女性，其特征是肺实质浸润异常平滑肌样细胞，导致肺囊性破坏。

自发性气胸多发生在30岁至50岁之间，尤其是反复发作时，是LAM的典型表现。因进行性呼吸困难而求诊的LAM患者数量与因出现气胸就诊的患者数量相当，早期的胸片检查往往不明显，肺功能检查则呈阻塞性改变，因此以呼吸困难为表现的患者，早期易被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺疾病，导致LAM的诊断被推迟3-5年。

胸部影像学检查对诊断LAM病具有重要意义，尤其是胸部HRCT。在LAM病程早期，胸片通常正常或可能表现为间质增厚或胸腔积液；随着LAM的进展，可出现网状或结节状混浊、胸膜增厚、淋巴结肿大；典型改变是双肺弥漫性薄壁囊性改变。胸部CT上的薄壁囊肿对LAM的诊断至关重要，常呈双侧弥漫分布，圆形，大小2-30 mm，随着时间的推移，囊肿可能融合成多边形或不典型的形状。

因此，我们建议将至少4个囊肿作为考虑囊肿病理起源的阈值，并将4个或10个囊肿作为确定TSC患者LAM诊断的阈值。

无法进行血清血管内皮细胞生长因子-D的检测，患者拒绝肺活检，诊断又陷困境……是否可通过基因筛查验证诊断？

讲述者：贾留群

结合本例患者临床症状及影像学检查进行分析，我们认为，均不能除外LAM病的可能。根据2017年ATS/JRS制定的LAM诊断标准：对于符合LAM临床和影像特征的患者，出现以下一项或多项即可确诊：TSC、肾AML、血清血管内皮细胞生长因子-D≥800ng/L、乳糜胸或者乳糜性腹水、淋巴管肌瘤、在浆膜腔积液或淋巴结中发现LAM细胞或LAM细胞簇或组织病理证实为LAM（肺、腹膜后或盆腔肿瘤）。

但是，该患者除影像学特征外，无浆膜腔积液，无明显淋巴结肿大，未探及腹膜后或盆腔肿瘤，我院检验科也无法进行血清血管内皮细胞生长因子-D的检测，同时患者拒绝肺活检，诊断又陷入困境。

经过文献检索，我们发现，TSC1/TSC2基因突变是LAM发病的关键机制。有研究表明，在10例LAM患者中，有6例患者发生TSC2突变，TSC2突变与临床诊断与病理诊断大致相符。因此我们想到了是否可以通过对患者进行基因筛查来验证诊断。

图3：患者基因检测结果，可见FLCN与TSC2基因突变。

在对患者外周血进行全外显子测序后，我们发现，患者有两个相关基因突变阳性，分别是FLCN与TSC2基因突变。基因变异分析请见第四份卷宗：

卷宗3

基因变异分析：

（1）FLCN基因c.251delG(p.Gly84fs)为移码变异，根据ACMG指南，该变异被判定为疑似致病性基因变异(Likely Pathogenic,PVS1+PM2_S)。

PVS1:该变异导致蛋白编码提前终止，可能影响蛋白功能；PM2_S:该变异在参考人群千人基因组(1000G)、人类外显子数据库(ExAC)和人群基因组突变频率数据库(gnomAD)均未发现。

（2）TSC2基因c.3880G>T(p.Ala1294Ser)为错义变异，根据ACMG指南，该变异被判定为意义未明基因变异(Variant of UncertainSignificance,PM2_S)。

PM2_S:该变异在参考人群千人基因组(1000G)、在人类外显子数据库(ExAC)和人群基因组突变频率数据库(gnomAD)均未发现。

通过以上基因检测及分析解读，我们发现患者存在疑似致病性基因突变，FLCN基因。Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征是一种由FLCN基因胚系突变导致的，以皮肤纤维毛囊瘤、多发性肺囊肿、自发性气胸、肾脏肿瘤为特征的常染色体显性遗传疾病，目前临床上80-90%的BHD综合征患者可以发现FLCN胚系突变。80%的BHD综合征患者伴有肺部多发性囊肿同时多定位在肺底部。BHD综合征患者发生自发性气胸的概率是普通人群的50余倍。BHD综合征：主要诊断标准：① 成年人出现5个以上的纤维毛囊瘤或毛盘瘤，其中至少有1个经过病理证实；② 确定存在致病的FLCN基因胚系突变。次要诊断标准：①多发性肺囊肿，双侧发生病变位于肺底部无其他明确病因，有或者无原发性自发性气胸病史；②肾脏肿瘤：发病年龄相对早（<50岁），双侧或者多发肾脏肿瘤；或病理类型为混合性嗜酸性细胞及嫌色细胞瘤；③1级亲属确诊BHD综合征。满足1条主要标准或者2条次要标准。根据BHD诊断标准，此例患者满足1条主要标准，即存在致病的FLCN基因胚系突变，可以诊断BHD综合征。

此时如果请您结合现有的辅助检查结果，分析患者诊断可能为？ LAM？BHD？

LAM与BHD在临床症状及胸部影像学检查上都有相似之处，属于临床上需要重点鉴别的疾病。LAM的典型HRCT表现为双肺弥漫大小不等的薄壁囊腔，囊壁＜2mm，外形规则，血管影位于囊腔周围，囊腔之间肺组织正常，随着疾病进展到晚期，囊腔变大、变多，囊腔可融合成较大的囊。BHD影像学表现为囊腔倾向于基底部近胸膜下分布，特别是纵膈侧胸膜下，囊肿形状不规则、囊肿可大可小，肺内囊肿多毗邻下肺动脉或静脉近端。反复追问，本例患者无明确家属病史，未见肝肾及皮肤异常病变。为了进行鉴别诊断我们团队进行了病例讨论。

图4.胸部CT示双肺多发气囊，双下肺为著。

团队认为患者胸部CT示双肺多发气囊影，分布不均，双下肺为著，部分囊腔融合，最大直径67mm。LAM多为双肺弥漫分布薄壁小囊腔，直径一般小于30mm，而BHD综合征囊腔常以下肺为主，囊腔可大可小，因此影像学上更支持BHD诊断。在基因检测方面，FLCN基因突变目前已被证实与BHD综合征密切相关，并已成为BHD诊断标准中主要诊断指标之一。TSC2基因突变目前虽然在部分LAM患者中发现，但尚无明确其在LAM疾病诊断中的应用价值。综上，团队认为此例患者诊断为BHD综合征。

讨论

气胸并双肺多发气囊在临床诊治中针对病因的治疗往往被忽视，不管是LAM还是BHD都属于罕见疾病，临床诊断中更容易遗忘。其次是在诊断过程中，由于属于罕见病，很多检验无法进行，比如血清血管内皮细胞生长因子-D，目前国内只少数几个医院可以进行检测。这提示我们，对于反复发作的气胸患者，胸部影像学表现为多发气囊影，需要考虑到BHD综合征或者LAM可能，全外显子基因测序对于疾病诊断具有重要意义。本病例尚有不足之处，患者及家属因担心肺活检风险拒绝进一步侵入性检查，因此没有病理检查结果，未来还需要更长期的随访去验证我们的诊断。

主任点评：

LAM，BHD都属于罕见疾病，临床表现有很多相似的地方，比如气胸，肺部囊性病变。罕见病的发生多于基因突变有关，本例患者却同时存在FLCN与TSC2基因突变。这两种临床表现很相关的疾病是否存在更密切的相关性？仍然是一个疑问。

参考文献

1.Cormac McCarthy , Nishant Gupta , Simon R Johnson et al. Lymphangioleiomyomatosis: pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1313-1327.

2.中华人民共和国国家卫生健康委员会.淋巴管肌瘤病的诊疗指南(2019). DOI: 10.3969/j. issn.1672-7185.2021.03.002.

3.沈枨.淋巴管肌瘤病(LAM)基因突变筛查及血浆游离DNA的检测结节硬化症(TSC)的肺部表现总结及分析. DOI: 10.7666/d.Y3075166.

4. Cécile Daccord , Jean-Marc Good , Marie-Anne Morren, et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome. Eur Respir Rev. 2020 Sep 17;29(157):200042.

专家介绍

程哲

主任医师、医学博士、博士生导师、博士后合作导师；郑大一附院呼吸内五科科主任、大内科党总支副书记；河南省优秀青年科技专家、河南省卫生科技创新型人才、美国Johns Hopkins University和VCU访问学者、中国医师协会首届“全国优秀中青年呼吸医师”、2020年获国家三部委表彰“全国抗击新冠肺炎先进个人” ；河南省医学会内科学分会 候任主任委员；河南省静脉血栓质控中心主任委员；中华医学会呼吸分会基层学组委员；中国医师协会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员；河南省医学会呼吸分会副主任委员；中国基层呼吸疾病防治联盟河南省执行主席；河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员；河南省慢阻肺联盟执行主席；中国残疾人康复协会呼吸康复专委会常委；中国康复医学会呼吸分会呼吸慢病学组副组长；主持国家自然科学基金2项、参与科技部重大专项3项、主持省部级课题10余项。

王茜

PCCM 2019级学员，郑大一附院呼吸内五科，副主任医师，医学博士。2011年毕业于首都医科大学七年制临床医学专业，2015年获得博士学位，2018-2019年公派至美国弗吉尼亚联邦大学访问学习。任河南省基层呼吸疾病防治联盟秘书，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会青委会副主任委员。以第一作者发表SCI论文5篇，参与多项国家自然科学基金项目及省科技厅及教育厅项目。

贾留群

郑州大学第一附属医院呼吸内五科主治医师，博士，毕业于四川大学华西医学中心。擅长呼吸内科常见病、多发病的诊治。发表SCI及中文核心期刊数篇，任河南省基层呼吸疾病防治联盟秘书，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管分会青委会副主任委员。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry