医院获得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）是指入院前未患有肺炎且未处于感染潜伏期的患者，在入院48小时后发生的肺炎，是最常见的医院获得性感染之一。HAP给全球医疗系统带来了巨大的负担，大大增加了平均住院时间、住院总费用和死亡风险。在我国，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌是HAP的前4位病原菌。同时，念珠菌有较高的分离率。

念珠菌是引起机会性真菌病的最常见病原体。下呼吸道分离出念珠菌的情况并不罕见，但其意义仍然存在争议。近年来，大量研究显示下呼吸道念珠菌定植和机械通气时间和ICU或医院的住院时间延长以及医院死亡率增加相关。现有的研究主要集中在下呼吸道念珠菌定植与呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的关系，而下呼吸道念珠菌定植的HAP患者是否具有特殊的临床特征仍未可知。

本研究旨在探讨下呼吸道念珠菌定植对HAP预后的影响，及其与HAP患者临床特征的相关性。

资料与方法

一、研究设计和入排标准

本研究为回顾性研究，从本课题组2018年12月至2019年12月间开展的前瞻性研究的原始数据库中筛选合适的HAP患者。该前瞻性研究在我国9家三级医院以方便抽样法连续招募重症感染患者为受试者。筛选数据库中符合以下条件者用于回顾性分析：（1）18 ~ 90岁；（2）符合美国ATS/IDSA的HAP/VAP指南和中国 HAP/VAP 指南（2018版）的HAP诊断标准；（3）具备明确诊断时的痰培养结果，且痰液符合《国家临床实验室程序指南（第四版）》中有关合格的痰标本的条件；（4）具备确诊HAP后30天的生存信息。排除入院时处于感染潜伏期和入组时接受有创机械通气的患者。

下呼吸道念珠菌定植定义为：下呼吸道标本培养念珠菌阳性，且同时满足以下标准：（1）肺炎可以由其他病原体解释；（2）在入组及收集血液和痰液标本之前未应用抗真菌治疗。

二、数据收集

收集临床资料包括：人口统计学信息、症状、体征、既往史、入组当天和确诊HAP时的实验室结果、影像学结果、血培养和血液二代测序（NGS）结果、疾病严重程度指标、临床诊断、抗真菌治疗和30天死亡情况。主要致病病原体的最终诊断由主治医师结合患者所有临床资料作出。

三、统计分析

使用SPSS 26.0软件进行统计分析，以GraphPad Prism 8.0.2绘制图像。绝对标准化差异（Absolute standardized difference，ASD）> 0.1表示基线不平衡。由于念珠菌阳性组和阴性组之间的基线数据不平衡，我们以疾病严重程度评分作为协变量，0.02的卡钳值进行1：1倾向评分匹配（Propensity score matching，PSM），最终获得基线平衡的两组患者，进行后续分析。

连续性变量以平均数±标准差或中位数和四分位数描述，使用Student t检验或Mann-Whitney U检验分析。分类变量以比率或百分比表示，并使用χ²检验或Fisher 精确检验分析。对与预后相关的危险因素进行单因素logistic回归分析，筛选P < 0.05的变量进一步行多因素logistic回归分析。数据缺失> 20%的风险因素被删除。以P < 0.05为显著性标准。

研究结果

本研究共纳入187例HAP患者，其中男性138例，女性49例，初步分析发现念珠菌阳性组和阴性组间的基线临床资料不平衡，主要包括中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、血二氧化碳分压、吸入氧分数、血尿素氮和肌酐。由于临床常用疾病严重程度评分（休克指数、APACHE II评分和qSOFA评分）涵盖上述大部分不平衡因素，故以此为协变量进行PSM。匹配后的两组基线平衡（ASD < 0.1）（表1）。

一、PSM后痰培养念珠菌阳性的HAP患者的临床特征

匹配后两组间的大部分症状或体征，包括发热、寒战、咳嗽、咳痰和胸痛均没有显著性差异。然而，红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积和白蛋白在念珠菌阳性组均显著低于阴性组（表2），表明下呼吸道念珠菌定植患者的一般情况更差。肺部啰音或实变体征在念珠菌阳性组更常见，间接反映了念珠菌阳性组的肺部异常更明显。阳性组血小板较低，D-二聚体较高和纤维蛋白原较低，反映了痰培养念珠菌阳性的HAP患者凝血及抗凝系统的失衡。

二、存在潜在肺部疾病的HAP患者更易发生下呼吸道念珠菌定植

对HAP发病前的临床信息的分析发现，两组的年龄和体重指数（BMI）非常接近。两组患者的入院前抗生素应用率、发病前侵入性操作率及入住重症监护室率均较高，从入院到发病的时间也无显著差异（P > 0.05）。对既往史的分析发现，在念珠菌阳性组中，基础肺部疾病病例较多，主要为慢性阻塞性肺病（COPD），提示具有潜在肺部疾病的患者更可能发生下呼吸道念珠菌定植（表2）。

三、念珠菌阳性组血培养阳性率较高

念珠菌阳性组的血培养阳性率和血液NGS阳性率均明显高于阴性组（表2）。其中，阳性组的血培养结果以鲍曼不动杆菌（2例）和屎肠球菌（1例）为主，阴性组的血培养结果以肺炎克雷伯菌（2例）为主。

四、痰培养念珠菌阳性的HAP患者的30天死亡风险较高

念珠菌阳性组的30天死亡率较高（80.8% [21/26] vs. 38.5% [10/26]，χ² = 9.665，ES = 0.43，95% CI：0.19 ~ 0.66，P = 0.002）。为了探讨影响 HAP 患者30天预后的因素，我们对每个临床变量进行单因素 logistic回归分析（补充表2），痰培养念珠菌阳性、更多肺叶受累、高CRP、高APACHE II评分和阳性血液NGS结果是HAP患者的30天死亡的危险因素（图2）。随后，将P < 0.05的因素纳入多因素logistic回归分析，未发现HAP死亡的独立危险因素。

讨论

本研究回顾性分析了一个多中心性、随机、对照的前瞻性队列的数据，单因素logistic分析发现痰培养念珠菌阳性是HAP患者30天死亡的危险因素，可使死亡风险增加6.720倍。此外，更多受累的肺叶、高CRP、高APACHE II评分和阳性血液NGS结果也是HAP死亡的重要危险因素。

目前关于下呼吸道念珠菌定植的临床意义的研究主要集中在VAP患者中，而未接受机械通气的患者则被忽视。本研究发现下呼吸道念珠菌定植是HAP患者的死亡风险增加的可能原因。有研究表明，下呼吸道念珠菌定植的VAP患者有更高的炎症反应，表现为更高的PCT、CRP和IL-6水平。此外，肺部念珠菌定植者血清TNF-α升高，表明免疫系统的活化诱导炎症反应可能是肺部念珠菌的致病机制。本研究同样发现，念珠菌阳性组的CRP和PCT较高，但两者没有显著差异，可能是由于PSM导致差异被低估。已知念珠菌在菌丝状态下可以损伤上皮细胞并诱导炎症，而白念珠菌分泌的念珠菌素可引起侵袭性粘膜感染和组织损伤。此外，本研究还发现两组间D-二聚体和纤维蛋白原有显著差异，患者的血清白蛋白水平明显降低，提示下呼吸道定植的念珠菌可能是机体状况的反映，最终增加死亡风险。

我们观察到具有潜在慢性肺部疾病（主要为COPD）的HAP患者更可能有下呼吸道念珠菌定植。一个可能的解释是念珠菌是一种机会性病原体，最有可能攻击免疫缺陷宿主。念珠菌是口腔中常见的定植菌。COPD患者的气道屏障功能减弱，为念珠菌定植并引起疾病创造了机会，其下呼吸道具有粘膜破坏和纤毛功能障碍，更利于念珠菌定植。

尽管临床上呼吸道标本的念珠菌分离率很高，但组织病理学证实的念珠菌肺炎却很少报道。既往认为定植在下呼吸道的念珠菌不具有高度侵袭性，不会引起念珠菌病。现有研究表明，下呼吸道念珠菌与细菌之间存在相互作用，是细菌性肺炎的潜在危险因素，能够增加多药耐药细菌感染风险，而抗真菌治疗可以降低铜绿假单胞菌VAP的风险。在本研究观察到下呼吸道念珠菌定植确实导致了不良的临床结局，且具有更差的临床表现。因此，我们认为有必要关注下呼吸道念珠菌定植。

结论

痰培养念珠菌阳性可能是HAP患者30天死亡的危险因素，并且与较差的临床表现有关。HAP患者凝血及抗凝功能障碍及炎症指标升高可能与下呼吸道念珠菌定植相关。念珠菌定植与慢性肺部疾病，特别是COPD之间存在显著相关性。对于这些患者，应重视预防下呼吸道念珠菌定植。

How to cite: Han YP, Zuo YH, Luo Z, Ju MJ, Hua JL, He BF, et al. Positive sputum culture of Candida spp. as a risk factor for 30-day mortality in patients with hospital-acquired pneumonia: A propensity-score matched retrospective clinical study. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023;2:113-118. doi: 10.1016/j.pccm.2023.04.005.

作者介绍

通信作者：张静

主任医师、博士生导师；上海市中山医院呼吸与危重症医学科副主任/慢性气道疾病亚专科主任；中华医学会呼吸病学分会 青年学组副组长、慢阻肺学组组员；中国医师协会呼吸分会 感染项目工作组成员兼秘书；中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会常务委员；上海市医学会呼吸分会委员兼秘书长、慢阻肺学组副组长；上海市医学会感染与化疗分会委员；全球华人临床微生物暨感染学会(GCACMID)青年委员；主攻方向：慢阻肺和肺部感染的临床诊治及研究。

* 共同第一作者：韩姚嫔，左依慧

供稿：张静；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」

原链接戳：痰培养念珠菌阳性会使医院获得性肺炎患者死亡风险升高吗？

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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