编前语

PCCM疑难病例讨论直播重磅归来！受新冠疫情等因素影响日子里，同行们亲历、见证了呼吸学科的诊疗管理水平的发展变化，其中危重症、疑难病例的救治经验尤其宝贵。在近一年时间里，《呼吸界》后台经常收到过许多读者的留言，他们反复询问PCCM疑难病例讨论直播何时再启，感谢呼吸界同行的信任和厚爱。

10月30日19:00，呼吸领域极高水平的MDT——「PCCM疑难病例讨论」直播在协和医院开讲本季第四期，青年女性反复喘憋、阻塞性通气功能障碍为哪般？

入院情况

女，20岁，2023年3月24日入院。

主诉：咳嗽、呼吸困难10月，发现盆腔占位1月余。

现病史：

2022-05患者无诱因出现咳嗽、喘憋，伴咳少量白粘痰、心悸、乏力，活动后明显加重；无发热。就诊当地医院：查血常规、肝肾功、炎症指标均正常；输血8项、G试验、隐球菌抗原、痰培养（-）；总IgE 1639 KU/L；ANA 1:320（胞浆型），余抗核抗体谱、ANCA、Ig3项+补体2项、RF、抗CCP均（-）；肺功能：FEV₁/FVC 43%，FEV₁ 0.99L（26.9%），FVC 61%，舒张试验阴性（具体不详）。胸部CT、ECG、超声心动图“未见明显异常”。考虑“支气管哮喘急性加重”，予甲泼尼龙 40mg iv qd×5d、布地奈德福莫特罗吸入+布地奈德雾化、孟鲁司特、左氧氟沙星 0.5g iv qd×8d后症状好转，遂停药出院。出院后患者仍间断咳嗽、胸闷、憋气，中药治疗无显效。

2022-09再次憋气加重，伴咳嗽、咳淡黄色痰，就诊省立医院：查常规化验大致同前，总IgE 1080 KU/L；CRP、ESR、IL-6、PCT、G试验、GM试验（-）；过敏原筛查：尘螨类混合sIgE 1级，mx2、m3（-）。胸部CT：“支气管炎改变”；肺功能：大致同前，FeNO 38ppb。考虑“过敏性哮喘（重度）”，予头孢唑肟+左氧氟沙星抗感染、甲泼尼龙 40mg iv qd抗炎（疗程不详）、布地奈德福莫特罗2吸/天，并于09-20、10-14分别予奥马珠单抗300mg治疗后憋气好转，但仍有咳嗽、少量黄痰；09-20出院后每日口服激素2-3片，5日内减停，继续规律吸入布地奈德福莫特罗治疗。

2022-11患者劳累后出现明显喘憋、胸闷，就诊外院：查总IgE 3047 KU/L，G试验 127pg/ml，m3、mx2、GM试验（-）。考虑“支气管哮喘急性发作、变应性支气管肺曲霉病”，予伊曲康唑（0.2g qd）+左氧氟沙星+甲泼尼龙（40mg iv qd）后症状减轻。11-15出院后规律口服泼尼松（25mg qd×7d→20mg qd维持）及伊曲康唑。

2023-02-06患者无诱因突发颈部胀痛、憋气加重，查胸部CT提示纵隔气肿、颈部软组织积气；双肺散在淡片影。查总IgE 365 KU/L，曲霉菌IgG 308.57 AU/ml，余化验未见明显异常。予氧气吸入、哌拉西林他唑巴坦经验性抗感染，将伊曲康唑改为伏立康唑+泼尼松15mg qd。2023-02-15复查胸部CT示纵隔积气较前吸收；但2023-02下旬起患者憋气、咳嗽等症状逐渐加重：稍活动即有明显喘憋，日常活动需轮椅辅助。

2023-03就诊我院呼吸科门诊：查T-IgE 306.0KU/L，ECHO未见异常。肺功能（通气+可逆）：FEV₁/FVC 29.7%, FEV₁ 0.37L（10%），吸入支气管扩张剂后FEV₁ 0.35L（改善-5%），FVC 1.24L（29%）→1.36L（32%）。胸HRCT+腹盆CT平扫：双肺多发支气管扩张，并多发淡片索条影，考虑支扩伴感染可能；颈根部及纵隔多发积气。右侧盆底软组织密度占位，其内少许钙化，性质待定。为进一步诊治收入我院。

自2021-12出现持续性上下唇粘膜齿缘处、舌右缘及右侧颊粘膜白色痛性溃疡；2022-05激素治疗后好转；但2023年3月初上述口腔溃疡再发，伴咽痛。2023-01-23曾有一过性双膝关节严重疼痛，活动受限；2023年3月中旬双手腕关节、近端及远端指间关节疼痛伴晨僵（口服激素0.5片 Qd），否认关节肿胀、活动障碍。轻度口眼干，脱发明显；精神睡眠欠佳，食欲及食量明显下降，二便正常，病来体重下降15kg。

既往史、个人史、月经史、家族史：无殊，生长发育正常，既往体健，否认有毒及刺激性气体吸入史。

入院查体：BP126/87mmHg，HR 80bpm，SpO₂ 98%@RA，多发口腔粘膜糜烂，周身未见皮疹，未及浅表淋巴结肿大。双肺呼吸音偏低，呼气相延长，轻度哮鸣音，未及湿啰音，心律齐，腹软，无压痛、反跳痛，未触及明显包块，双下肢不肿，各关节无红肿、压痛、活动受限

影像学（2023-2）：

呼吸与危重症医学科博士研究生石钰洁、临床博士后王梦淇总结病例特点：

-青年女性，慢性病程，逐渐加重

-呼吸系统：

>咳嗽、气短，双肺哮鸣音，极重度阻塞性通气功能障碍，舒张试验阴性

>EOS正常范围，IgE升高，m3、mx2（-），曲霉IgG（+）

>胸部CT可见支气管扩张伴肺过度充气，曾出现纵隔气肿

>激素+支气管扩张剂±抗真菌治疗后症状部分好转

-全身表现：

>反复多发口腔糜烂，激素治疗可好转

>多关节痛，口眼干，脱发，ANA 1:320（胞浆型）

>炎症指标、补体、Ig3项、RF、抗CCP、ANCA（-）

>盆腔占位，增强CT示明显强化，PET SUVmax 6.8，髂血管旁多发淋巴结

互动问题一：初步诊断？

线上投票：结缔组织病肺受累>>闭塞性细支气管炎>ABPA>囊性纤维化>弥漫性泛细支气管炎>复发性多软骨炎

诊断分析

①患者呼吸系统方面存在不可逆性阻塞性通气功能障碍，是否符合支气管哮喘诊断？

PCCM学员张顺医师分析：患者的临床表现与典型支气管哮喘的发作性症状不同，两次支气管舒张试验均为阴性结果，考虑不符合支气管哮喘诊断。

②舒张试验阴性是否可以排除哮喘诊断？

进修医师徐劲松医师分析：舒张试验阴性不能排除哮喘诊断。对于病情较轻、小气道阻塞不严重的哮喘患者，舒张试验可能尚不能达到阳性的标准；对病程较长、病情较重的患者，气道分泌物堵塞管腔，舒张试验结果可能为阴性；此外，如果患者做舒张试验前没有充分停用长期应用的支气管舒张剂，也可能得到阴性结果。

③本例患者是否符合ABPA诊断？

PCCM学员谢怀娅主治医师分析：本例患者不符合典型支气管哮喘的诊断，但存在一些哮喘样的临床症状，影像学可以看到支气管扩张的表现，同时存在总IgE和曲霉IgG升高，这些可以符合ABPA的表现。但患者病程中无嗜酸性粒细胞明显升高，且曲霉特异性IgE为阴性，CT上未看到典型黏液栓表现，不完全支持ABPA的诊断。

④肺部表现是否可能继发于自身免疫性疾病？

风湿免疫科周央中主治医师分析：本例患者为育龄期女性，慢性病程，存在多系统受累表现，病史中有口腔糜烂、关节症状、脱发、轻度口眼干表现，外院ANA为1:320胞浆型阳性，激素治疗似乎是有效的，这些都会让我们考虑是否存在自身免疫性疾病。自身免疫性疾病累及气道相对少见，以类风湿关节炎和干燥综合征较多见，患者Ig3项、ACPA、抗SSA/SSB均为阴性，临床表现不典型，暂不符合诊断。在抗体阴性的自身免疫性疾病中，对于本例患者需要重点考虑的是白塞病，患者病程中存在口腔黏膜糜烂，但非典型口腔溃疡表现；系统性血管炎肺部多表现为动脉瘤、血栓，可有结节或者空洞性病变，少见气道受累。从一元论角度，自身免疫性疾病很少出现盆腔占位，IgG4相关疾病可能形成肿块性病变，也可能累及气道，可以完善IgG4检测，但整体病情非IgG4相关疾病常见表现。可以考虑从盆腔占位的性质入手，尝试获取病理诊断。

⑤陈述分析思路：

主讲人陈茹萱主治医师：

以小气道病变作为诊断切入点，常见的病因包括：

-慢性阻塞性肺疾病：患者为青年女性，无吸烟等危险因素，暂不考虑COPD

-支气管哮喘：患者无典型哮喘表现，对于难治性哮喘样表现，需要考虑是否继发于变应性支气管肺曲霉菌病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等疾病，目前无充分证据支持相关诊断

-各种类型的细支气管炎，其中最符合本例患者病情的类型为闭塞性细支气管炎（BO）。BO相对少见，常继发于器官移植、感染、吸入、免疫病、肿瘤等，从一元论的角度，似乎能将盆腔占位（可疑肿瘤）与肺部病变联系起来。BO可见于副肿瘤性天疱疮（PNP），其机制是自身免疫性T细胞及自身抗体介导的细胞间黏附分子功能障碍。BO的诊断“金标准”为病理检查，但临床上大部分患者可通过结合病史、影像学表现及肺功能结果进行临床诊断，常用的诊断标准为造血干细胞移植后BOS的诊断标准。

入院诊断

闭塞性细支气管炎可能性大

极重度阻塞性通气功能障碍

自发性纵隔气肿

盆腔肿物性质待查

恶性不除外

副肿瘤性天疱疮？

PCCM学员石穿主治医师陈述诊疗计划：入院后重点围绕盆腔占位的性质、BO的病因进行相关检查。

入院后辅助检查：

>ABG@RA: 7.37/44/74/95.6%/24.3

>血常规：WBC 10.26×10^9/L,EOS% 5.3％,EOS# 0.54×10^9/L,HGB 147g/L,PLT 246×10^9/L

>血生化:大致正常

>hsCRP、ESR、Fer、PCT、IL-6/8/10(-), TNF-α 9pg/ml（<8.1）

>IgE 118.0KU/L；mx2、m3（-）

【感染】

>痰真菌培养（合格痰标本）：烟曲霉（1-2CFU）；G试验、GM试验

>痰细菌培养、抗酸染色、TB/NTM核酸、Xpert（-）

>嗜肺军团菌LP-IgM(+) 2.31S/CO；呼吸道病原体IgM九项、CMV、EBV、T-SPOT.TB（-）

【免疫】

>ANA17项：ANA (+)波形蛋白型1：80；LA、APS抗体谱、ANCA、RF、抗CCP（-）

>天疱疮相关自身抗体：抗BP180、Dsg-1、Dsg-3（-）；外送间接免疫荧光（IgG）-鼠膀胱上皮底物（+）1:320棘细胞间

>TB细胞亚群：T8# 838个/μl ↑，余（-）；Ig3项+补体、IgG亚类（-）

【肿瘤】

>肿瘤标记物：CA19-9 52.0U/ml,CA125 96.8U/ml,CA242 41.5U/ml,CA72-4 12.7U/ml，CEA/SCCAg/NSE/Cyfra211/proGRP、AFP、βHCG（-） ；

>血清及尿免疫固定电泳、游离轻链未见异常

【肺功能】

>通气：FEV₁/FVC 21.15%，FEV₁ 0.45L（12%），FVC 2.13L（51%）

>对比2023-2通气+可逆：FEV₁ 0.37L→0.35L，FVC 1.24L→1.36L

>容量：TLC 6.72L (112%)，RV 4.89L (312%)；RV/TLC 72.85% (265%)

>弥散：D_LCOc SB 41%, D_LCOc/VA 72%

>FeNO：11ppb

【影像学】

腹盆增强CT正式报告：右侧盆底软组织密度占位，大小约65mm×61mm，其内少许钙化，增强扫描明显强化，周围多发迂曲血管影，右侧髂窝巨大淋巴结增生症（Castleman病）？神经源性肿瘤（副节瘤）？

主讲人陈茹萱主治医师文献复习：

Castleman病是亚洲人群副肿瘤性天疱疮（PNP）最常见的病因，也是PNP继发闭塞性细支气管炎（BO）患者中最常见的原发肿瘤类型。Castleman病是一种淋巴组织增生性疾病，其确诊需要获取病理检查结果，还要结合临床除外感染、肿瘤、自身免疫性疾病。对于受累淋巴结局限于1个淋巴结区的病例，称为单中心型Castleman病，首选治疗手段为手术切除。

目前考虑本例患者为Castleman病继发PNP-BO可能，诊断已有眉目，但治疗方面仍较为棘手。

互动问题二：BO的治疗方法？（多选）

线上投票：吸入支气管扩张剂＞全身激素＞吸入激素＞＞JAK抑制剂＞托珠单抗＞孟鲁斯特＞＞尼达尼布＞吡非尼酮

入院后治疗：

•BO治疗：泼尼松加量至15mg qd；规律吸入ICS+LABA +LAMA及雾化ICS+SABA+SAMA；口服阿奇霉素250mg qod

•肺部感染不除外：军团菌IgM+，予左氧氟沙星0.5g po qd经验性抗感染；住院期间咳绿痰、CRP轻度升高，围术期改用头孢他啶2g iv q12h治疗2周

•气道曲霉感染不除外：痰烟曲霉培养阳性，予伊曲康唑治疗

•对于BO的治疗，发现并治疗背后的病因非常重要，因此入院后积极推动盆腔占位的活检或（和）手术切除，以明确诊断、指导治疗；但BO的病理改变存在纤维化成分，病变可能难以逆转

-瘤体较大、血供丰富、周围毗邻结构复杂，患者肺功能差，手术风险高，经呼吸科全科讨论及多次多科讨论，最终成功完成局麻下盆腔肿物活检（病理提示为Castleman病）及椎管内麻醉下肿物切除，手术病理诊断为混合细胞型Castleman病。

出院诊断

混合细胞型Castleman病

副肿瘤性天疱疮

    闭塞性细支气管炎

    口腔糜烂

气道烟曲霉感染不除外

出院后随访：

换着出院后继续泼尼松15mg qd（拟维持2-3个月后减量），沙利度胺50mg qn（因头晕、嗜睡明显已停用），阿奇霉素0.25g qod，孟鲁司特10mg qn，ICS+LAMA+LABA吸入，乙酰半胱氨酸、氨溴索化痰，伊曲康唑抗真菌满4周后停用。

出院1-2个月内患者活动耐量较前所有改善，平地行走1500m左右无显著气短，无咳嗽、咳痰，体温正常，口腔糜烂较前减少，饮食改善，复查肺功能大致同前。

2023年6月二次感染新冠后出现喘憋加重，体温正常，SpO₂ 85%@RA，PaCO₂ 50mmHg，纵隔气肿有所增多，外院予激素加量后好转，并加用吡非尼酮抗纤维化治疗。

多科发言

病理科王文泽教授解读病理结果：

手术切除标本为多个融合的淋巴结，其内淋巴滤泡结构完整，可见生发中心萎缩、套区扩大呈同心圆状/洋葱片样，滤泡间血管增生、可发生玻璃样变、伸入生发中心形成“棒棒糖”样结构，间区见浆细胞浸润，兼具透明血管型及浆细胞型特点，因此诊断为混合细胞型Castleman病，免疫组化结果也支持Castleman病，未发现淋巴瘤相关表现。需要注意的是诊断Castleman病时建议尽可能切取完整淋巴结送病理，通过穿刺活检标本诊断较为困难；此外，组织病理只是Castleman病诊断标准中的一条，确诊还需要结合整体临床病史。

“棒棒糖”样表现

皮肤科曾跃平副教授分享PNP诊治进展：

副肿瘤天疱疮（PNP）在中国人群中最常见的原发肿瘤类型为Castleman病，其他常见病因为慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等。PNP常见的黏膜受累表现为难治性口炎，皮肤受累可表现为多样的皮疹，包括经典的天疱疮样大疱性病变、多形性红斑、苔藓样皮损等。免疫学检查包括直接免疫荧光、间接免疫荧光、ELISA等方法检测自身抗体对于PNP的诊断也很重要。治疗方面主要是寻找并治疗原发病，可以使用糖皮质激素治疗，必要时联合IVIG、利妥昔单抗及传统免疫抑制剂（如MMF）有助于减少激素的用量。出现BO的PNP患者预后较差。

血液科张路教授分享Castleman病诊治进展：

Castleman病是一种高度异质性的疾病，可累及各个系统，可以首诊于各个科室；其肺部表现也具有明显异质性，可直接累及部分表现为肺门或纵隔肿块，或各种类型的DPLD（结节影、网格影、囊状影、实变影等），还可以通过副肿瘤自身免疫的机制间接累及肺部而引起BO。根据我国约40个中心过去20年内的临床资料，900余例单中心型Castleman病（UCD）患者中有大约4%合并了BO。中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）对Castleman病的临床分型和治疗以图表的形式进行了简明扼要的总结，其中UCD的首选治疗手段为手术切除，大部分病变包膜完整、手术切除难度不大，且大部分UCD患者术后可以获得治愈，PNP患者的口腔粘膜及皮肤病变也可得到缓解；但继发BO的UCD患者病例数相对较少，对于这类患者手术是否获益尚不明确，我们观察到一些患者在术后BO病情相对稳定。此外，部分单中心型Castleman病患者可能在手术切除原发灶后才出现BO的表现，因此需要注意病情监测、定期随访。

陈茹萱主治医师汇报BO治疗进展：

BO的治疗策略方面，首选是寻找并治疗原发病因；因为BO相对罕见，目前主要治疗策略参考BOS的治疗方案；对症支持治疗包括氧疗、痰液引流、呼吸康复锻炼、营养支持、预防及治疗感染（常见病原体包括绿脓、曲霉等）等；如保守治疗效果不佳，最终可能需要肺移植。

BOS经典治疗方案为全身糖皮质激素+FAM（氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特），联合吸入长效支气管扩张剂，可尝试的二线治疗方法包括体外光分离置换、JAK抑制剂（如芦可替尼）、气雾吸入环孢素脂质体、抗纤维化药物治疗、ROCK2抑制剂等。

对于Castleman病继发的PNP-BO，因为有自身抗体参与发病，IVIG可能通过中和致病抗体、发挥免疫调节作用，对于重症患者也可考虑尝试血浆置换、利妥昔单抗等。

呼吸与危重症医学科蔡柏蔷教授、王孟昭教授、许文兵教授、田欣伦教授、徐作军教授、黄慧教授总结：

小气道病变中BO是相对少见、难治的疾病，结合今天的病例系统学习了BO相关的疾病谱以及治疗进展。BO的影像学特点为肺过度充气，可以出现支气管扩张的表现，容易继发感染及病原体定植。对于难治性阻塞性通气功能障碍的患者，除了考虑COPD、哮喘等常见病，还需要早期识别BO，并尽早针对原发病及BO进行规范化治疗。BO对药物治疗反应相对差，尤其在本病症的后期；除了经典的糖皮质激素+FAM方案，多种有希望的新药在临床研究阶段（包括JAK抑制剂、抗纤维化药物等），另外也可积极借鉴相似疾病的治疗进展拓展应用于BO治疗中。本例患者的诊治难点：UCD继发BO是罕见病，原发病灶相关的症状不明显而容易被忽视；另外，该患肺功能明显受损、手术风险高，协和的多学科协作团队充分发挥了优势，经过多次多科讨论，制定了个体化的术前准备及手术方案，最终顺利完成了肿物切除；并结合文献学习，术后给予了规范化治疗而改善其临床表现和预后。

作者介绍

黄慧

北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任；主任医师，教授，博士研究生及临床博士后导师。担任中华医学会呼吸病学分会间质病学组委员，中国医师协会呼吸病分会间质性肺病工作委员会委员，中国研究型医院学会呼吸病学专委会副主任委员，《中华结核和呼吸杂志》通讯编委。主要从事结节病、各种弥漫性间质性肺病、特殊肺部感染（如诺卡菌、放线菌等）的临床和基础研究。

陈茹萱

北京协和医院呼吸与危重症医学科；主治医师，北京协和医学院八年制临床医学博士；2019年北京协和医院内科临床博士后出站；2020年担任北京协和医院内科总住院医师；曾至美国加州大学旧金山分校医学中心访学；获“北京协和医院优秀员工”、“内科优秀总住院医师”、“院级优秀住院医师”殊荣；以第一作者在国内外杂志发表多篇论文。

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* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry