编前语

近些年，免疫治疗进展迅速，但驱动基因阴性PD-L1阴性NSCLC是当前肿瘤治疗的非优势人群，其流行病学情况？如何制定救治策略？如何克服面临的障碍？不久前，WCLC刚刚结束，KEYNOTE-189/407的最新数据公布，该数据对临床有何意义？将产生哪些影响？如何引领未来的探索方向？

CTS 2023期间，《呼吸界》记者专访了周建娅、杨萌、赵微、宫亮四位专家，专家们将带来「破局 PD-L1 阴性晚期 NSCLC 患者的长生存」的相关思索与解答分享。

周建娅教授：免疫治疗越来越成为「支持性治疗」，PD-L1 阴性患者有多少？临床治疗策略？

周建娅教授首先介绍了驱动基因阴性PD-L1阴性NSCLC相关的流行病学数据：PD-L1检测已经开展了近十年，无论是全球数据还是东亚、中国数据，PD-L1阴性患者占约50％，有些文献显示为40%；PD-L1强阳性患者约占1/4，在1-49水平的患者也约1/4，阳性率大致如此，我们中心的检测也基本符合这个水平。

目前，虽然多个大型临床研究提示认为PD-L1表达阳性率越高，带来的免疫治疗疗效可能越好，在非小细胞肺癌的病例中尤为明确，但并非PD-L1阴性患者就不能从中获益。

在免疫与化疗联合的一线治疗中，多个临床实验的亚组分析显示，无论是否有PD-L1表达，免疫联合化疗对比传统化疗而言PFS和OS都有获益，因此并未将PD-L1阴性患者排除在免疫治疗之外，免疫联合化疗是目前主流的治疗方法。

对于探索这类人群的免疫联合治疗策略的意义及价值，周教授也有所思索：对于PD-L1阴性的晚期患者，确实无法使用免疫单药来治疗，这点大家已经达成共识，无论国际还是国内指南，对于PD-L1阴性患者，我们目前优选的除了驱动基因阳性的患者，首选治疗方案是免疫联合化疗作为标准的一线治疗方案，也可以采用传统的含铂双药化疗；对于PD-L1强阳性患者，我们会考虑使用免疫单药，大于等于50％时证据属于非常强烈，如果是1-49％则作为1B或2A类的推荐。在免疫治疗越来越成为「支持性治疗」的大背景下，免疫联合化疗的比例逐年上升、或将成为标准首选治疗方案，因为KEYNOTE-189/407等研究都证明它比传统化疗更明显地提高了OS水平。

在治疗的策略与探索方面，周教授还谈到：即使是PD-L1阴性患者，其治疗效果也比传统化疗要好很多，对总生存期延长也具有明显的统计学意义。然而，阴性这部分患者与PD-L1强阳性患者相比，生存率仍存在差异。如何缩短差异、为这些患者带来更好的生存获益显然是我们目前需要探索的目标，例如，双免联合是一个非常好的探索方式，基于对PD-L1和CTL-4相关研究，提示PD-L1阴性患者联合CTL-4可能带来更好获益，尤其是在这类患者身上联合抗血管的治疗，抗血管生成治疗在其中也具有一定地位，含铂的双药化疗联合抗血管，或在免疫联合化疗的基础上联合抗血管也是可选择方案之一。

此外，PD-L1阴性患者的免疫微环境有哪些独特性？能否发现一些新标记物、联合更多新型药物？而且，在整体病灶控制良好的情况下，局部介入治疗、放疗甚至手术是否能在晚期患者身上带来联合治疗效果？这在免疫治疗时代是可以重新探索的，既往认为对于四期肺癌患者，局部治疗的机会非常有限。然而，在免疫治疗时代之后，局部治疗的意义可能会重新被提上日程。

赵微教授：PD-L1表达阴性并不是绝对悲观的，想提升这部分人群治疗效果可以关注几个突破点

赵微教授首先阐述了当前 PD-L1 阴性人群晚期 NSCLC 生存现状：进入免疫治疗时代后，相当一部分患者，尤其是基因突变阴性的人群会从免疫治疗中获得非常好的治疗效果和长期生存治疗结局改观。然而，临床上也遇到不少PD-L1 阴性人群，这些人群既没有敏感的驱动基因突变，PD-L1表达也是阴性的。实际上，从目前的临床研究和实践中发现，这部分人群并不是绝对悲观的，他们仍有很多治疗方案可供选择来改善预后。

对于PD-L1 阴性晚期 NSCLC 患者长生存获益的障碍，赵教授讲到：对于这部分人群，我们主要关注治疗疗效，针对长生存障碍，可能需要找到更适合他们的有效治疗方案。实际上，免疫治疗的生物标志物不仅是PD-L1的表达情况，临床上也发现，即使是免疫表达阴性或表达水平较低的患者也能通过免疫治疗获得治疗结局的改观。

如果想进一步提升这部分人群的治疗效果，可以关注几个突破点：首先，在药物选择上，不仅覆盖PD-L1这条免疫通路，还有其他联合用药方法，包括化疗联合免疫，现在有非常成熟、高水平的RCT研究得出结论——对于免疫表达阴性的人群，化疗联合免疫带来的效果显著优于化疗。

也就是说，即使PD-L1表达阴性，免疫治疗同样会给这部分人群带来获益。除了化疗联合免疫这种相对常见的方法，还有免疫联合免疫的方法，我们可以联合PD-L1这条通路以外的其他免疫通路，如CTL-4、LAG-3等，以及更新的免疫通路，都可以进行「免免联合」的方法来提高治疗效果。还有其他作用机制，如涉及到肿瘤微环境、抗血管生成药物。贝伐单抗、国产安罗替尼这类药物联合免疫治疗使用后，会使患者的短期疗效和长期生存数据都有所提升。

总体看，PD-L1表达阴性并不意味这类人群就要对免疫治疗「say no」。目前的一些新研究技术，如ADC类药物可以与免疫检查点抑制剂联合使用。今年WCLC上已有很多数据发布，提示具有很好的治疗前景。

在联合用药方面，接下来除了关注疗效外，还需关注带来的副作用增加问题，免疫治疗的副反应整体相对温和，因此在联合用药过程中，大多数叠加的副反应仍然可以接受。因此，PD-L1阴性这部分人群不必过于悲观，仍有许多适合的治疗方法。

在新辅助治疗这一环节，我们发现肿瘤分期与免疫表达有明确关系，越早期，免疫表达阳性的概率会更低，而越晚期高表达、阳性表达的情况更高。然而，我们现在很多研究，尤其是在术前新辅助环节，免疫检查点抑制剂对不确定免疫表达情况或者免疫表达低水平的患者而言，同样能够获得很好的肿瘤病理的客观缓解率。

因此再次强调PD-L1并非唯一指导免疫治疗用药的指标，而且PD-L1表达存在异质性，例如，可能在肺组织标本上的表达水平不高，但在其他器官、转移灶里的表达水平较高。此外，它还会随着药物干预和时间推移发生变化，并非从头到尾都是固定的。因此对于免疫表达阴性这部分人群，接下来的治疗方案应该以免疫为主，并结合其他方案联合使用。

杨萌教授：需评估PD-L1表达阴性的人群器官功能状态、是否合并免疫原发耐药基因

杨萌教授着眼于免疫治疗研究成果与临床治疗决策与大家分享了宝贵见解：对于肺癌Ⅳ期、驱动基因阴性的患者，目前免疫治疗可以说是疗效最好的，因为它能带来长生存获益。相较于过去的化疗，化疗+免疫治疗在实现长生存方面确实相对突出。

免疫治疗在肺癌领域获得适应症后，最初是医生接受了这个观念，现在已经有患者主动询问是否可以进行免疫治疗，可以看到这些年来，免疫治疗研究不断在各种媒体上公布疗效数据，深入广大患者的心理需求，患者最关注的问题包括，如何选择国产和进口的产品？如何选择PD-1和PD-L1？有些患者对学术非常了解、会询问更长期的随访数据。今年WCLC刚刚结束，公布了 KEYNOTE-189/407研究5年汇总分析结果，5年的OS率分别为19.4%、18.4%，相对对照组有明显提高，这个数据给临床医生、患者及家属增加了信心。

关于PD-L1表达阴性人群能否在免疫中获益，还需要看各个临床研究是否入组了PD-L1小于1的人群，另外是否公布了人群数据，有些研究入组了这部分人群，但并没有公布这部分数据。给我留下了较深印象的是KEYNOTE-189/407研究，它显示了PD-L1小于1的人群数据，看到即使PD-L1表达阴性，同样能在免疫+化疗中获益。作为临床医生，我们需要为患者及患者家属做出治疗决策、

需要关注以往的临床研究并更加关注长期随访数据，这样与患者沟通后更容易被接受。

在临床上，除了PD-L1小于1的人群，还有一些人群PD-L1检测情况未知，不能检测的原因或是组织标本不够，患者前期在进行了免疫组化、NGS后，再去检测PD-L1表达时没有组织标本了，或是一些患者不断转诊才来的，这样来看，KEYNOTE-189/407的帕博利珠单抗+免疫治疗临床研究既然提示PD-L1小于1的人群皆可获益，那么对于PD-L1表达状态不明的人群应该也可以获益。而且现在一些临床医生逐渐不太关注PD-L1表达状态，即使小于1或没有检测，还是愿意使用免疫治疗，因为基于KEYNOTE-189/407研究长期随访带来的阳性结果认为，对驱动基因阴性人群来说，免疫治疗是不可或缺的手段。

结合自己的临床经验，杨教授提到几点心得：对于PD-L1小于1的人群，可以考虑更多因素，例如年龄、PS状态，越年轻、PS状态越好的患者在免疫治疗中获益更多。此外，还要关注器官功能状态以及是否合并基础病，在评估免疫治疗获益的同时还要评估风险。PD-L1小于1人群虽然在免疫治疗获益上略逊一些，但我们要兼顾风险，如果安全性良好、患者能用满35个周期，仍然能获得长期生存获益。

另外，对于PD-L1小于1的人群来说，我们还需要关注是否存在免疫原发耐药的基因，尽管目前根据是否存在免疫原发耐药基因来选择治疗尚不成熟，大部分是病例报告和回顾性研究，没有更坚实的循证医学证据支持，但在临床经验中，确实观察到即使PD-L1表达高，但存在免疫原发耐药基因的话，免疫治疗中的疗效也不佳。

因此对于PD-L1表达阴性的人群，我们需要评估器官功能状态、是否合并免疫原发耐药基因来综合考虑，若非如此，PD-L1表达阴性、驱动基因阴性该如何治疗？化疗？化疗联合抗血管生成药？除非器官功能确实有问题，使用免疫治疗可能会出现严重免疫治疗相关不良反应（irAE）风险的话，我们才会选择这两种治疗，实际上，这两个治疗已经被放到第二梯队了。

宫亮教授：PD-L1阴性患者的治疗破局？OS为何是最值得关注的终点？

宫亮教授谈到，在免疫治疗时代之前，对于驱动基因阴性患者来说，化疗可能带来较好结果，但无法转化为长生存获益。因此，根据免疫治疗时代之后的经验，PD-L1表达越高的患者疗效越好；然而对于PD-L1表达阴性的患者，看起来似乎没有更好的治疗方式和方案，但是根据汇总分析显示，PD-L1 阴性的人群也取得了阳性结果，获得了较好的OS获益。

我认为这应该是对PD-L1阴性患者的治疗破局，在积极引导、提醒我们思考，首先，人体免疫与肿瘤相互作用非常复杂，不是线性的，而是网络式的，因此，在PD-L1阴性治疗中，免疫联合化疗可以取得很好的阳性结果，但背后的机制还需要我们进一步探索，除了PD-L1表达外，是否还有其他因素在其中发挥更多作用？此外，不同药物、组合的联合治疗方式以及不同用药时机如何抉择？这些都是值得探讨的重要方向。

我们也注意到肺癌具有异质性，原发灶和转移灶PD-L1的表达可能不同，因此在未来，动态分析、血液检测以及更多标志物探索非常重要。

提到肿瘤治疗的目标和OS对临床实践的指导意义，宫教授认为：治疗目标主要有两点，一个是更长期的生存，另一个是改善生活质量；获得更长时间生存是我们的最主要目标。在严格控制的RCT研究中会有其他替代终点，包括ORR、PFS、DFS，或PCR这些替代指标，但这些指标都具有一定的局限性。

评估OS可能需要更长的随访时间、更多的样本量，但OS定义非常准确，客观且易于测量，不容易受到主观偏移因素的影响。因此，我们认为OS在真实世界中尤为重要，是最需要重视的，其他指标如ORR主要反映肿瘤退缩，但仍需观察肿瘤的持续缓解时间，而且ORR与OS的相关性并没有十分密切；PFS也会受到主观影响、检测因素影响、偏移影响、评估间隔影响，而且不同类型肿瘤PFS与OS的关联性也不相同，如转移性结肠癌PFS和OS之间的关联性可能较强，对于肺癌却并非如此；此外单进行PCR也并不能作为替代终点。因此，总体来说，OS应该是我们最值得关注的终点。

专家介绍

周建娅

教授，博士生导师，主任医师；浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）；浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；浙江省医学会呼吸分会委员；浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；国家药监总局新药核查专员；美国约翰霍普金斯医院 Sidney Kimmel癌症中心访问学者；主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。

杨萌

中日友好医院 呼吸与危重症医学科主任医师、医疗组长、中日友好医院药物临床试验肺癌专业主要负责人/主要研究者；CSCO会员；中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员兼秘书；中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员；中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会常委；北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员；北京医学奖励基金会肺癌青委会委员；北京医学会呼吸病学分会肺癌学组委员；北京肿瘤防治研究会内镜分委会委员。

赵微

解放军总医院呼吸与危重症医学部 介入科主任；副主任医师 副教授 硕士研究生导师；中华医学会肺癌学组委员，学组秘书；中国医师协会肺癌工作组委员；北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会副主任委员；肺结节微创精准诊治专业委员会副主任委员；全军呼吸内科专业委员会委员；北京医学会肺癌学组委员；《中华结核和呼吸杂志》、《CMJ》及《Frontiers Oncology》审稿专家；执笔人撰写《2023肺癌早期诊断中国专家共识》、《International expert consensus on diagnosis and treatment of lung cancer complicated by chronic obstructive pulmonary disease》等。

宫亮

陆军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主任；中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员；中国呼吸肿瘤协作组青年委员会常务委员；重庆市医学会内科学专委会副主任委员；重庆基层呼吸联盟副主任委员；重庆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员；重庆市卫健委卫生健康职业教育行业指导委员会委员。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑、责编：Jerry