摘要

咳嗽是新型冠状病毒感染（COVID-19）后常见症状，部分患者可持续为慢性咳嗽。文章从临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗4个方面对COVID-19后慢性咳嗽进行介绍。COVID-19后持续咳嗽>8周，结合病史、血常规和胸部影像学检查，除外其他慢性咳嗽病因，可诊断COVID-19后慢性咳嗽。诊断时首先要明确咳嗽与COVID-19的时间关系，需注意鉴别COVID-19后纤维化或机化性肺炎、既往慢性气道相关基础疾病加重等。既往有慢性咳嗽病史者建议行慢性咳嗽病因相关检查并予以病因治疗。患有慢性气道疾病的患者应继续原方案治疗。对于原因不明的COVID-19后慢性咳嗽可考虑止咳、吸入糖皮质激素（ICS）或ICS联合长效β2受体激动剂抗炎治疗和物理治疗。

关键词：新型冠状病毒感染；慢性咳嗽；难治性慢性咳嗽；诊断；治疗

咳嗽是新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19），特别是奥密克戎变异株感染最常见的症状。COVID-19后咳嗽可能持续数周或数月，20%~30%可发展为慢性咳嗽，2.5%患者在感染1年后仍有咳嗽症状[1-3]。COVID-19后慢性咳嗽可能是新型冠状病毒（简称新冠病毒）侵袭迷走神经感觉神经元或神经炎症反应，或两者兼而有之，导致咳嗽通路的外周和中枢高敏感性反应[1,4]。COVID-19后慢性咳嗽对患者的工作、生活造成严重影响，如肋骨骨折、尿失禁、失眠、焦虑抑郁等情绪障碍、社交孤立、医疗成本增多、工作效率降低、失业等，严重影响患者的生活质量[5-7]。

1、COVID-19后慢性咳嗽的临床表现

COVID-19后急性咳嗽以刺激性干咳最为常见，常被冷空气、灰尘、刺激性气体等诱发或加重，部分患者可伴有咳大量白色黏液痰、黏稠痰或有痰不易咳出[8]。急性咳嗽一般较轻，大多呈自限性，部分患者迁延不愈，可发展为感染后咳嗽和慢性咳嗽[1,9]。COVID-19后慢性咳嗽，要详细询问患者COVID-19感染病史，咳嗽与COVID-19感染的时间关系，咳嗽持续时间，咳嗽的性质，是否伴有咳痰，咳嗽好发时间是白天为主还是夜间，咳嗽诱发或加重的因素，如运动相关、刺激性气味敏感、进食相关等，体位影响及咳嗽伴随症状，如胸闷、气急、胸痛、心慌、反复流涕、鼻后滴流、反酸嗳气、腹胀等。询问患者有无既往反复咳嗽病史，有无哮喘、鼻炎、胃食管反流病病史，有无过敏体质，有无服用血管紧张素转换酶抑制剂类药物，有无吸烟史、职业或环境暴露史[10]。

COVID-19后慢性咳嗽患者胸部体检多无异常。若闻及肺部湿啰音或Velcro啰音，应注意合并肺部感染、继发间质性肺炎或肺纤维化的可能。同时还需注意上气道是否存在异常体征，如咽部充血、黏性分泌物附着等，注意患者指尖血氧饱和度情况。仔细询问病史和体格检查能提供COVID-19后慢性咳嗽病因诊断线索从而选择有关检查或予以经验性治疗，以便明确病因诊断[11]。

2、诊断和鉴别诊断

COVID-19后慢性咳嗽是指新冠病毒感染后持续咳嗽时间>8周，其诊断和鉴别诊断主要包括慢性咳嗽相关病因、机化性肺炎或间质性肺炎等[8,10]。COVID-19感染后慢性咳嗽的诊断标准包括；（1）起病时有明确的COVID-19史；（2）在感染新冠病毒的急性期症状消失8周后，咳嗽仍然迁延不愈；（3）X线胸片或胸部CT可能正常；（4）血常规白细胞总数和分类正常；（5）排除慢性咳嗽其他病因[8,12-13]。建议根据病史选择相关辅助检查，由简单到复杂。主要包括血常规，影像学检查，肺通气功能、弥散功能和支气管激发试验，呼出气一氧化氮，变应原检测等。在有条件的医院建议行诱导痰细胞学检查。食管反流监测、咽喉反流监测、支气管镜、鼻咽镜等一般作为二线检查。见图1。

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2.1　肺部纤维化或机化性肺炎

COVID-19后慢性咳嗽需注意排查新冠病毒肺部感染后纤维化或机化性肺炎可能。这些患者除咳嗽外，常伴有胸闷气急等症状，氧饱和度下降，可以通过肺部高分辨率CT、肺通气功能和弥散功能检查，必要时行支气管镜或经皮肺活检以明确诊断。

2.2　原有慢性咳嗽相关基础疾病加重

如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张等。COVID-19后上述基础疾病症状加重导致咳嗽持续。询问患者既往相关病史，结合胸部影像学和肺功能等检查可予以鉴别。

2.3　COVID-19诱发咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）

追问患者既往慢性咳嗽病史，通常反复咳嗽数年，刺激性干咳，夜间或凌晨咳嗽为主，对冷空气、油烟等敏感，或有儿童时期可疑哮喘病史，在COVID-19后咳嗽诱发或加重。肺功能检查正常和支气管舒张试验阴性不能排除CVA，需进一步完善支气管激发试验以避免漏诊。

2.4　其他慢性咳嗽病因

筛查上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）、胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related cough，GERC）和嗜酸性粒细胞性支气管炎，注意上气道和消化道症状的问诊和查体，遵循标准的慢性咳嗽病因诊治流程进行病因探查[10]。

2.5　难治性慢性咳嗽

（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，仍不能缓解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽[14]。咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽的主要特征，「咳嗽高敏综合征」用于描述此类慢性咳嗽患者[15]。

2.6　其他少见的咳嗽病因

COVID-19后高凝状态易导致肺栓塞，也可表现为咳嗽，伴或不伴胸痛、咯血、呼吸困难与低氧血症等，需要警惕。对患者进行血栓风险评估，高危患者进一步完善CT肺动脉造影以排查。

3、COVID-19后慢性咳嗽的治疗

治疗COVID-19后慢性咳嗽首先要询问既往COVID-19病史、咳嗽与COVID-19的时间关系等，并识别是否有新冠病毒肺部感染，是否有继发肺纤维化或机化等[16-17]。

对于合并有基础疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性鼻炎、鼻窦炎、过敏、支气管扩张等，应积极予以相应疾病的治疗。在COVID-19感染期间原则上建议维持原方案治疗，如果病情加重则需适当增加剂量或按急性加重进行处理[8,18]。

对于COVID-19感染前就有慢性咳嗽病史的患者，参考慢性咳嗽病因诊断流程，咳嗽诊断和治疗应同步或顺序进行。根据患者临床特征选择相关检查，予以病因治疗，有效则明确诊断；若治疗部分有效但咳嗽未完全缓解，应评估影响疗效的因素以及是否存在复合病因，如UACS合并CVA，GERC合并CVA等；若治疗无效则选择其他相关检查，并评估是否诊断错误，治疗强度和时间是否足够等[10-11]。

对COVID-19感染后出现的慢性咳嗽，如果咳嗽剧烈，可以短期应用镇咳药、抗组胺药联合减充血剂等对症治疗，如美敏伪麻、复方甲氧那明等[19]。中枢性止咳药物，如可待因可暂时缓解咳嗽症状，但往往在停药后复发。因此，积极寻找可能的病因是治疗有效的关键。对于有痰不易咳出或伴有黄脓痰的患者可加用祛痰治疗，如愈创木酚甘油醚、氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸、厄多司坦和羧甲司坦等。不建议常规使用抗菌药物治疗，除非有咳黄脓痰或外周血白细胞增高等明确细菌感染征象[8,20]。

研究显示，早期吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗可降低COVID-19患者重症发生率，缩短康复时间[21-22]。COVID-19可以诱发嗜酸性粒细胞性支气管炎和气道高反应性，此类患者抗炎治疗有效，包括ICS或ICS联合长效β2受体激动剂（long-acting beta-agonist，LABA）[23]。但是ICS治疗的起始剂量和疗程仍不明确。既往研究发现布地奈德/福莫特罗160/4.5 mg，每次2吸，每天2次使用，相较于每次1吸、每天2次治疗，可减少日间哮喘症状和夜间觉醒，减少急性加重的风险[24]。因此，对于常规剂量（160/4.5 mg）治疗咳嗽缓解不明显的患者，可以考虑双倍剂量治疗。

另外，对于镇咳治疗无效的患者，有可疑哮喘病史，或咳嗽伴有喘息，或查体可闻及哮鸣音时，或有嗜酸性粒细胞性支气管炎证据的患者，可以经验性使用ICS联合LABA吸入、雾化治疗等[8]。COVID-19后慢性咳嗽患者一般不使用口服糖皮质激素。

物理治疗对COVID-19后慢性咳嗽也有一定的缓解作用。如「停止咳嗽练习」，当有咳嗽冲动时就尝试闭合口腔，同时做吞咽动作，屏住呼吸片刻后再用鼻腔轻柔地呼气和吸气[25]。还有「控制呼吸法」，当出现顽固性干咳时，将一只手放置在胸前，另一只手放在腹部，缓慢地从鼻腔吸气再从口呼出，尽可能让呼吸变得缓慢放松而流畅。

4、结语

COVID-19后慢性咳嗽的发生机制仍不明确。诊断时首先要明确咳嗽与COVID-19的时间关系，是否是慢性咳嗽相关基础疾病的加重，排查COVID-19后肺部纤维化或机化的可能，注意筛查常见的慢性咳嗽的原因。临床实践中还存在一定比例COVID-19后难治性慢性咳嗽，在全面检查后病因仍无法明确，或针对慢性咳嗽病因治疗咳嗽症状无明显缓解，治疗手段亦有限，仍需进一步探索。未来ICS、神经调节因子类药物加巴喷丁、咳嗽通路为靶点的腺嘌呤核苷酸离子通道型3（P2X3）受体拮抗剂的疗效仍有待进一步临床研究。

参考文献（略）

作者：华雯，李雯；单位：浙江大学医学院附属第二医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2023年第43卷第9期专题笔谈栏目

基金项目：国家自然科学基金联合基金（U22A20265）

DOI：10.19538/j.nk2023090104

引用本文：华雯，李雯. 新型冠状病毒感染后慢性咳嗽的诊治[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(9): 718-721.

本文转载自订阅号：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

原链接戳：专题笔谈·长新冠综合征相关焦点问题 | 新型冠状病毒感染后慢性咳嗽的诊治

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本文完

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