摘要

驱动基因阳性非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗“禁区”，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性非小细胞肺癌带来新希望。中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织肿瘤科、呼吸科、病理科专家对驱动基因阳性人群免疫相关肿瘤及微环境特征和临床治疗的循证医学证据进行深入探讨，并结合专家组广泛认可的临床经验，经过共识会议制定了驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识，旨在为中国临床医师的免疫治疗实践提供规范化指导。

【关键词】肺肿瘤；驱动基因阳性；靶向治疗耐药；免疫治疗；专家共识

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1位。据国家癌症中心统计，2016年我国肺癌新发病例达82.81万，占所有新发恶性肿瘤的20.4%，死亡病例达65.7万，占恶性肿瘤总死亡人数的27.2%。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比＞80%。由于NSCLC侵袭性较强，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择。作为首个实现治疗突破的分子靶向药物，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）显著延长了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）。针对其他驱动基因突变的靶向治疗药物也相继研发成功，然而，原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。靶向治疗耐药后的治疗策略需要综合考虑耐药进展模式和耐药机制，对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可以继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含铂化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善。

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为晚期驱动基因阴性NSCLC的治疗带来重大突破，患者5年生存率从化疗时代的5%提升至13.4%～23.2%，ICIs已成为晚期NSCLC标准治疗。但以EGFR基因突变为代表的驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的“禁区”，随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。由于驱动基因突变和靶向治疗对于免疫微环境的影响较为复杂，临床治疗选择也存在较多争议，亟需规范化引导。在此背景下，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织多学科专家针对驱动基因阳性NSCLC免疫相关肿瘤及肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）特征和动态变化、ICIs临床疗效和安全性管理等多方面问题进行深入研讨，形成专家共识，旨在更好地指导临床实践。

一、方法学

专家组成员来自全国各省、自治区、直辖市，包括肿瘤科、呼吸科、病理科等多科室共38位专家。

专家组组长与执笔作者讨论汇总驱动基因阳性患者免疫治疗临床实践中面临的重要问题，并进行全面的文献检索，梳理已发表的临床研究证据，通过专家组成员会议，基于循证医学证据并结合自身临床经验对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。执笔作者整理出共识初稿后发送给其他共识专家组成员及顾问专家组进行审核修改，完成最终定稿。本共识基于现有循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容。

检索PubMed、EMBASE数据库，检索截止时间为2022年2月8日。针对驱动基因阳性NSCLC免疫微环境使用检索式1# AND 2# AND 3#（表1），PubMed数据库共检出文献1401篇，EMBASE数据库共检出2863篇，去除重复文献878篇，纳入文献3386篇。针对驱动基因阳性NSCLC ICIs使用检索式1# AND 2# AND 4#（表1），PubMed共检出文献1088篇，EMBASE共检出文献1930篇，去除重复文献567篇，共纳入2451篇文献。

根据共识的一致性确定推荐级别：（1）投票100%一致：所有专家完全达成共识，推荐级别为一致推荐或一致不推荐；（2）投票75%～99%一致：绝大多数专家达成共识，推荐级别为强推荐或强不推荐；（3）投票50%～74%一致：多数专家达成共识但少数专家存在分歧，推荐级别为弱推荐或弱不推荐；（4）投票＜50%一致：专家未达成一致性结论。

二、晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗进展

（一）EGFR突变

1. 初治EGFR敏感突变患者

EGFR基因突变是非鳞状NSCLC最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%，在东亚人群中约为50%。对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线标准治疗方案为EGFR-TKIs，包括第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、第二代EGFR-TKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼）。研究证实，与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著改善了客观缓解率（objective response rate, ORR）和PFS，ORR为60%～80%，第一、二代TKIs及第三代TKIs治疗的中位PFS分别为9～14个月和19个月。尽管靶向治疗在初治患者中取得了良好疗效，但仍面临原发和继发耐药的挑战。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用，并可获得持续的疾病控制，因此，多项基础和临床研究对EGFR敏感突变初治患者的肿瘤及免疫微环境特征和免疫治疗的临床疗效进行了探索。

（1）初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特征

临床前研究显示，EGFR信号通路激活不仅在肿瘤发生、发展中起重要作用，而且通过影响TME中的多个信号通路抑制抗肿瘤免疫反应，包括：①EGFR的激活通过JAK/STAT3信号通路上调白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）、IL-10和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达；IL-10与IL-10RA结合，诱导下游磷酸化的Src和JAK1相互正向调节，增强STAT3活性。IL-10和EGFR通过正反馈相互调节促进肿瘤的生成；②在树突状细胞（dentritic cell, DC）中，IL-6的释放增加触发IL-6/gp130/STAT3信号通路，抑制DC成熟，促进吲哚胺2，3-双加氧酶的产生，通过多种方式发挥免疫抑制作用；③EGFR突变会导致CD73过表达，进而促进腺苷的生成，而腺苷对多种免疫细胞具有广泛的免疫抑制作用；④肥大细胞分泌的双调蛋白通过激活EGFR/GSK-3β/Foxp3轴来增强调节性T（T regulation, Treg）细胞的功能；⑤EGFR突变细胞分泌的外泌体通过自然杀伤细胞、DC细胞和细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）等多种细胞促进T细胞凋亡、抑制T细胞介导的免疫应答。以上结果提示，EGFR信号通路异常激活可能与抑制性免疫微环境相关。

基于临床样本检测的研究评估了EGFR突变与免疫标志物的关系。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）检测结果显示，与伴有其他驱动基因突变如KRAS和BRAF基因突变的患者比较，EGFR突变患者肿瘤TMB水平较低（EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n=732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n=2240；BRAF非V600E突变肿瘤TMB中位值为9.6 mut/Mb，n=208），提示EGFR突变NSCLC肿瘤免疫原性较低。一项纳入了15项研究的荟萃分析结果显示，EGFR突变与程序性死亡受体-配体1（programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1）表达水平降低相关（EGFR野生型与EGFR突变型PD-L1表达阳性率比值比为1.79，P=0.02）。针对871例中国NSCLC患者样本的PD-L1表达水平分析显示，EGFR突变患者肿瘤PD-L1阳性率［肿瘤细胞阳性比例评分(tumor proportion score, TPS)≥1%］与EGFR野生型患者比较略有降低（分别为43.8%和49.8%），而PD-L1高表达率（TPS≥50%）显著降低（分别为14.3%和27.4%）。针对255例中国NSCLC样本的PD-L1和CD8+肿瘤浸润T细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）综合分析显示，与EGFR野生型组患者比较，EGFR突变组TME中PD-L1+、CD8+ TILs双阳性比例降低，而PD-L1-、CD8- TILs双阴性比例升高（P=0.005）。

综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。

（2）初治EGFR敏感突变患者免疫治疗研究进展

早期多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括ICIs单药、ICIs联合化疗和ICIs联合EGFR-TKIs等三类模式，在初治EGFR敏感突变患者中应用获益均有限。

① ICIs单药或ICIs联合化疗：2016年CheckMate-012研究报道了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性，共纳入13例EGFR敏感突变患者，结果显示，纳武利尤单抗单药组的ORR为14%（1/7），中位PFS为1.8个月，中位总生存时间（overall survival, OS）为18.8个月；纳武利尤单抗联合化疗组的ORR为17%（1/6），中位PFS为4.8个月，中位OS未达到。与单药治疗比较，纳武利尤单抗联合化疗因不良反应导致治疗中断的不良事件（adverse event, AE）发生率更高（分别为21%和12%）。帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、伴EGFR突变晚期NSCLC的早期研究计划入组25例晚期NSCLC患者，在入组11例时因疗效有限而提前终止，10例EGFR敏感突变患者均未获得疾病缓解，其中后续接受EGFR-TKIs治疗的7例患者AE发生率为86%，2例受试者在入组后6个月内因AE死亡。以上临床研究显示，ICIs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效获益与标准靶向治疗差距较大，且若后续使用靶向治疗，可能会增加AE的发生率。

② ICIs联合EGFR-TKIs：TATTON研究中，度伐利尤单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的队列研究因安全性原因而提前终止，34例患者中35%的患者发生间质性肺炎，远高于既往研究所报道的奥希替尼单药（2%～3%）或度伐利尤单抗单药（2%）治疗的间质性肺炎发生率；疗效方面，11例初治EGFR敏感突变患者的ORR为82%，23例既往接受过EGFR-TKIs治疗患者的ORR为43%。一项度伐利尤单抗联合吉非替尼用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示，40例患者中42.5%的患者发生≥3级肝不良反应，36.7%的患者因AE而终止治疗；疗效方面，30例患者的ORR为63.3%，中位PFS为10.1个月。KEYNOTE-021研究队列E和F分别评估了帕博利珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的安全性和疗效，E队列纳入12例患者接受帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗，整体安全可耐受；F队列纳入7例接受帕博利珠单抗联合吉非替尼治疗的患者中，3～4级肝不良反应发生率高达71.4%，导致57.1%的患者永久停药；两个队列共19例患者的ORR为41.7%。一项阿替利珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的Ⅰb期临床试验纳入了28例患者（安全阶段，n=8；扩展阶段，n=20），结果显示，3～4级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）发生率为39%，治疗相关严重不良事件（serious adverse even, SAE）发生率为50%，尽管总体可耐受，但AE发生率明显高于厄洛替尼单药治疗；扩展阶段20例患者的ORR为75%，中位PFS为11.3个月。以上研究结果显示，ICIs联合EGFR-TKIs治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR约为41.7%～82%，较单纯靶向治疗疗效提升有限，且多个研究显示肝不良反应和肺不良反应显著增加，存在较大安全性风险。

共识意见 1

不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSCLC患者（推荐程度：一致不推荐）。

EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，ICIs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFR-TKIs靶向治疗，然而，在EGFR-TKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限，且存在较大安全性风险。

2. 耐药的EGFR突变患者

EGFR-TKIs在治疗EGFR敏感突变NSCLC患者中显示出突出的疗效，然而几乎所有患者最终都会发生耐药。EGFR-TKIs治疗耐药后如果发生寡进展或中枢神经系统病灶进展，可以继续应用原EGFR-TKIs治疗并联合局部治疗，而发生广泛进展的患者需要选择新的抗肿瘤药物治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKIs耐药患者，50%存在T790M耐药突变，这一部分患者对第三代EGFR-TKIs治疗敏感；对于第一代或第二代TKI耐药后不存在T790M突变或第三代EGFR-TKIs治疗失败的患者，含铂化疗仍为标准治疗方案，但化疗疗效有限，ORR约为30%，中位PFS仅为4～5个月。多种针对EGFR-TKIs耐药机制的靶向治疗［如针对MET基因扩增、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）扩增、PIK3CA突变、BRAF突变的靶向治疗］尚在探索中，但均尚未成为标准治疗。综上，对于耐药的EGFR突变患者现有临床治疗手段疗效有限，亟需探索新的治疗手段。

（1）EGFR-TKIs治疗对免疫相关肿瘤和TME特征的影响

临床前研究显示，EGFR-TKIs抑制EGFR通路激活的同时可通过多种途径调节肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫反应。如EGFR-TKIs可通过抑制Ras/RAF/ERK细胞内信号通路减少肿瘤细胞的增殖和转移；同时，EGFR-TKIs还可通过抑制GSK-3β/Foxp3通路的激活调节PD-L1表达，增强CTLs活性，减少Treg细胞数量和活性，增加MHC Ⅰ和MHC Ⅱ的表达，通过多种分子机制交互影响免疫微环境。

基于临床样本检测的多项研究评估了EGFR-TKIs治疗对免疫标志物的影响。对138例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗前及进展后的样本检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后肿瘤组织标本的TMB水平上调（中位值分别为3.3和4.1 mut/Mb，P=0.0508），肿瘤细胞PD-L1表达显著上调（PD-L1表达≥50%的人群占比分别为14%和28%，P=0.0010），PD-L1高表达患者较PD-L1低表达患者的CD8+ TILs密度显著升高（中位值分别为337.6/mm2和172.8/mm2，P＜0.0001）。另一项研究对23例EGFR间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排肺腺癌患者TKI治疗前后样本进行了全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）和转录组测序（RNA-sequencing, RNA-seq）的综合分析，以探索TKI治疗对患者肿瘤免疫微环境的影响，结果显示，EGFR-TKIs治疗可诱导EGFR阳性NSCLC患者肿瘤免疫微环境重塑。免疫评分、微环境评分、基质评分、CD8+T细胞等抗肿瘤活性细胞水平以及多种免疫浸润和激活相关的基因表达均在EGFR-TKIs治疗后增加或上调。以上研究提示，EGFR-TKIs耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。

共识意见 2

推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐）。

基于EGFR-TKIs治疗会影响肿瘤特征和TME，建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。

（2）耐药的EGFR突变患者免疫治疗研究进展

多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括ICIs联合化疗和抗血管生成治疗、ICIs联合化疗、ICIs联合抗血管生成治疗以及ICIs单药在EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC患者中的应用，为耐药EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗提供了有效的证据和指导。

① ICIs联合化疗和抗血管生成治疗：基础研究显示，化疗能够诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放。贝伐珠单抗可促使DC成熟，促进T细胞更有效地启动和活化，同时贝伐珠单抗可以诱导肿瘤血管结构正常化，从而促进效应淋巴细胞浸润到肿瘤组织内。贝伐珠单抗可以降低髓源性抑制细胞和Treg细胞的活性，重塑TME，同时还可以通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。因此，免疫联合化疗和抗血管生成治疗有望实现协同增效的效果。

一项随机对照Ⅲ期临床试验（IMpower150研究）在探索性分析中评估了78例EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者接受ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）或ACP方案（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）对比BCP方案（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）治疗的效果及安全性，结果显示，ABCP组较BCP组的OS（中位OS分别为27.8和18.1个月，HR=0.74，95% CI：0.38～1.46）有获益趋势；安全性方面，ABCP方案可耐受，但3～4级TRAE发生率（66.7%）及导致治疗终止的TRAE发生率（42.4%）均高于ACP方案（分别为56.8%和13.6%）及BCP方案（分别为55.8%和16.3%）。

另一项随机对照Ⅲ期临床试验（ORIENT-31研究）纳入444例EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者，并比较了信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物IBI305+培美曲塞+顺铂或信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂与安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂治疗的疗效和安全性。第一次期中分析结果显示，与安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂比较，信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂四药联合方案组的PFS显著延长（中位PFS分别为6.9和4.3个月，HR=0.464，P＜0.0001），且ORR（分别为43.9%和25.2%）和缓解持续时间（分别为8.3和7.0个月）均有提高；安全性方面，四药联合方案组的≥3级TRAE、严重TRAE、导致治疗终止的TRAE以及免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）的发生率（分别为51.4%、27.7%、14.9%和35.1%）均高于三药联合方案组（分别为35.9%、15.9%、7.6%和23.4%）和对照组（分别为45.0%、24.5%、5.3%和15.2%）。尽管IMpower150和ORIENT-31研究一致证实耐药的EGFR突变NSCLC患者可从ICIs+含铂化疗+贝伐珠单抗四药联合方案治疗中获益，但是四药联合方案较高的AE发生率同样引起了大家的关注，如何优化ICIs联合化疗和抗血管生成治疗策略成为研究热点。

一项Ⅱ期临床试验入组40例耐药的EGFR突变NSCLC患者，并探索了阿替利珠单抗+低剂量贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）+培美曲塞+卡铂治疗的疗效和安全性，结果显示，患者的ORR为62.5%，中位PFS为9.4个月，且联合方案耐受性良好，3～4级TRAE发生率为37.5%，导致治疗终止的TRAE发生率为2.5%。

一项真实世界研究中，研究者在耐药EGFR突变晚期NSCLC患者中比较了ICIs联合去铂单药化疗及抗血管药物与含铂双药化疗治疗的疗效与安全性。队列A接受ICIs+去铂单药化疗+抗血管药物（n=6）或ICIs+单药化疗（n=2），队列B接受含铂双药化疗治疗（n=9），结果显示，ICIs+去铂单药化疗±抗血管药物队列的PFS较单纯化疗显著延长（中位PFS分别为6.5和3.6个月，HR=0.22，P=0.039），且AE发生率相似，≥3级TEAE发生率分别为25%和33.3%。该研究提示ICIs+去铂单药化疗和抗血管生成治疗可能是一种新的有效选择。

一项替雷利珠单抗联合单药化疗及低剂量贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）治疗耐药EGFR突变NSCLC患者疗效及安全性的Ⅱ期临床试验（BGB-A317-2001-IIT研究，队列2，NCT04405674研究）正在进行中，该研究创新性地设计了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和贝伐珠单抗的治疗方案，ICIs联合去铂单药化疗和抗血管生成治疗的模式提供了一种治疗新思路，同时采用去铂化疗方案还可降低不良反应，因此，从全程治疗的角度看，保留铂类药物作为后线治疗的选择可能为患者带来更大获益，结果值得期待。

② ICIs联合化疗：多项Ⅲ期临床试验证实，与单纯化疗比较，ICIs联合化疗能够显著改善驱动基因阴性晚期NSCLC患者的生存，已成为该人群的一线标准治疗。多项前瞻性临床研究和真实世界研究也探索了ICIs联合化疗在耐药EGFR突变NSCLC患者中的应用。

ORIENT-31研究同时还探索了信迪利单抗联合含铂双药化疗对比单纯含铂双药化疗方案用于EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者的疗效及安全性。中期分析结果显示，PFS数据尚未成熟，但显示出一定的获益趋势（中位PFS分别为5.6和4.3个月，HR=0.726，95% CI：0.528～0.998），ORR分别为33.1%和25.2%；安全性方面，两组患者≥3级TRAE（分别为35.9%和45.0%）、严重TRAE（分别为15.9%和24.5%）以及导致治疗终止的TRAE（分别为7.6%和5.3%）发生率相似。

多项Ⅱ期临床试验探索了ICIs联合化疗在耐药EGFR突变NSCLC患者中的应用。BGB-A317-2001-IIT研究是一项评估替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗EGFR-TKIs治疗失败的晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，该研究纳入32例患者，中期分析显示，患者的ORR为59.4%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为90.6%；无论何种EGFR突变亚型（19del突变型ORR为70.6%，L858R突变型ORR为42.9%）以及既往接受何种EGFR-TKIs治疗方案（既往仅一线EGFR-TKIs耐药患者的ORR为58.8%，既往二线EGFR-TKIs耐药患者的ORR为60%），所有亚组均显示出良好的缩瘤作用；中位PFS和中位OS尚未成熟；总体安全性良好，≥3级TEAE发生率为32.5%，常见AE为化疗相关AE。CT18研究是一项纳入40例第一代EGFR-TKIs治疗失败且无T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，评估了特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的疗效和安全性，结果显示，患者总体ORR为50%，DCR为87.5%，中位PFS为7.0个月，中位OS为23.5个月，且PD-L1阳性和高TMB患者的ORR、PFS以及OS显示更好的获益趋势，但未达到统计学差异；总体安全性良好，≥3级TRAE发生率为65.0%，导致治疗终止的TRAE发生率为10%。帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于既往接受过TKIs治疗的EGFR突变或ALK融合NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果显示，26例EGFR-TKIs耐药患者的ORR为42%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月，而PD-L1表达水平与PFS和OS获益无关；总体安全性良好。以上研究一致表明，ICIs联合化疗用于耐药EGFR突变NSCLC的治疗具有良好的疗效与安全性。

一项回顾性研究纳入了122例EGFR-TKIs耐药后接受ICIs单药（n=32）或ICIs联合治疗（n=90）的晚期NSCLC患者，整体队列的ORR为32%，中位PFS为5个月，中位OS为14.4个月，多因素分析显示，较好的美国东部肿瘤协作组状态、PD-L1高表达（TPS≥50%）、EGFR L858R突变亚型以及EGFR-TKIs进展后早期使用ICIs和采用ICIs联合治疗方案等因素可能与更好的预后相关。另一项真实世界研究（纳入了144例经TKIs治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者）比较了接受免疫联合化疗与抗血管联合化疗的治疗结局，结果显示，与抗血管联合化疗比较，免疫联合化疗具有更高的ORR（分别为29.5%和13.0%，P=0.017），免疫联合化疗组的PFS显示延长趋势，但差异未达到统计学意义（中位PFS分别为7.59和6.90个月，HR=0.875，P=0.552）。以上真实世界研究进一步丰富了ICIs联合化疗在耐药EGFR突变NSCLC患者中应用的证据。

③ ICIs联合抗血管生成治疗：对于EGFR-TKIs和含铂化疗失败的三线及三线以上晚期NSCLC患者或不能耐受化疗的EGFR-TKIs耐药患者，免疫联合抗血管生成治疗的“去化疗”模式是否能为患者带来获益，有相关研究进行了探索。一项ⅠB～Ⅱ期临床试验评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗至少接受过两种系统性治疗后（包括EGFR-TKIs或ALK-TKIs和含铂双药化疗）疾病进展的EGFR突变或ALK融合晚期NSCLC患者的安全性或疗效，研究显示，43例患者的ORR为18.6%，中位PFS为2.8个月，且PD-L1阳性患者比阴性患者的ORR更佳（分别为27.3%和7.7%）；安全性方面，3～5级TRAEs发生率为65.1%，常见的3～5级TRAE以阿帕替尼治疗相关AE为主，包括高血压（16.3%）、蛋白尿（11.6%）和手足综合征（9.3%）。一项纳入18例EGFR-TKIs治疗失败NSCLC患者的研究探索了应用TQB2450（一种在研的PD-L1抗体）联合安罗替尼治疗方案的疗效及安全性，结果显示，患者的ORR为11.1%，DCR为77.8%，中位PFS为8.0个月；安全性方面，≥3级TRAE发生率为16.7%，常见的TRAE包括高血压（27.8%）、手足皮肤反应（22.2%）和蛋白尿（16.7%）。以上两项研究提示ICIs联合抗血管生成治疗疗效获益有限，安全性良好，常见治疗相关AE为抗血管药物相关AE。

④ ICIs单药治疗：一项纳入CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPLAR和OAK研究（271例EGFR阳性晚期NSCLC患者）的荟萃分析结果显示，与多西他赛比较，免疫单药治疗EGFR-TKIs经治的晚期NSCLC患者OS无显著获益（HR=1.11，P=0.54）。但随后报道的ATLANTIC研究却显示不同的分析结果，该研究队列1纳入了111例既往EGFR-TKIs或ALK-TKIs和化疗治疗失败的晚期EGFR+或ALK+NSCLC患者，队列2纳入239例既往化疗治疗失败的晚期EGFR-和ALK-NSCLC患者，均接受度伐利尤单抗单药作为三线及三线以上治疗，结果显示，在PD-L1表达≥25%的患者中，2个队列的疗效相似，ORR分别为12%和16%，中位PFS分别为1.9和3.3个月，中位OS分别为13.3和10.9个月。提示对于EGFR/ALK-TKIs耐药的PD-L1阳性患者来说，ICIs单药治疗也可能是一种有效选择。WJOG8515L研究比较了纳武利尤单抗单药与培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKIs治疗失败且未经含铂化疗的NSCLC患者的疗效及安全性，研究未达到主要终点；此外，与培美曲塞和卡铂比较，纳武利尤单抗单药治疗并未改善疗效，中位PFS分别为1.7和5.6个月（HR=1.92，P=0.001），ORR分别为36.0%和9.6%，两组OS相近（中位OS分别为20.7和19.9个月，HR=0.884，P=0.517）。以上研究结果提示，ICIs单药治疗并不适用于EGFR-TKIs治疗失败且未经含铂化疗的患者，而对于EGFR-TKIs耐药后多线治疗的患者，不同研究中ICIs单药治疗的疗效分析结果不一致，总体治疗有效。

共识意见 3

对于EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐）。

对于ICIs的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断，其中ICIs+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；ICIs+含铂化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性，且耐受性方面ICIs+含铂化疗方案较ICIs+含铂化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。

（二）ALK融合

ALK融合是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。ALK融合基因变异比较少见，ALK融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6%，其中腺癌的发生率为6.6%～9.06%。由于ALK融合患者有多款可选择的靶向治疗药物，且靶向治疗的疗效突出，因此ALK融合又被称作“钻石突变”。晚期伴ALK融合的NSCLC一线标准治疗为第一代或第二代或第三代ALK-TKIs，第一代ALK-TKIs（克唑替尼）一线治疗失败后可以换用第二代ALK-TKIs（包括阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼）；第二代TKI一线治疗失败或第一代或第二代TKIs治疗均失败后可以换用第三代TKIs（洛拉替尼）；而对于TKIs治疗均失败的患者治疗选择有限，标准治疗为含铂双药化疗。因此，针对ALK融合人群，也有研究探索其是否可以从免疫治疗中获益，但受限于患者比例较低，相关研究较少。

1. 初治ALK融合患者

（1）初治ALK融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：针对4017例驱动基因阳性NSCLC的TMB评估显示，与其他驱动基因阳性患者TMB水平（EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n=732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n=2240）比较，ALK融合患者的TMB水平最低（中位值为1.7 mut/Mb，n=194），提示ALK融合肿瘤免疫原性较低。尽管临床前研究显示，EML4-ALK融合可以通过调节PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路诱导PD-L1表达，但临床肿瘤标本检测却未观察到一致的结果。一项研究对100例ALK融合NSCLC患者的组织学样本进行了PD-L1表达的检测和评估，结果显示，PD-L1表达≥1%和≥50%的比例分别为50%和16%，与驱动基因野生型患者相近。此外，一项针对11例ALK融合NSCLC患者基因表达谱的分析结果显示，ALK融合肿瘤免疫微环境特征为缺乏CD8+T细胞和激活的记忆CD4+T细胞。综上所述，ALK融合NSCLC的TMB水平低，以及TME缺乏肿瘤浸润淋巴细胞等特征提示患者从ICIs治疗中获益的可能性低。

（2）初治ALK融合患者免疫治疗研究进展：多项早期研究探索了ICIs和ALK-TKIs联合使用的疗效与安全性。CheckMate 370队列E是一项纳武利尤单抗和克唑替尼联合治疗未经治ALK融合NSCLC患者的Ⅰ～Ⅱ期研究，因肝脏不良反应研究提前终止入组，13例患者中有5例（38%）患者出现严重的肝不良反应并导致治疗终止，其中2例患者因肝不良反应死亡。一项ⅠB期临床试验探索了塞瑞替尼联合纳武利尤单抗治疗ALK融合NSCLC的安全性及有效性，研究入组了36例患者（初治患者16例和ALK-TKIs经治患者20例），结果显示，联合治疗显示一定的治疗活性但提升有限，初治患者组和经治患者组的ORR分别为83%和50%；然而，联合治疗与不良反应增加相关，主要包括皮疹、谷氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高以及脂肪酶升高，安全委员会认为该研究探索的纳武利尤单抗联合塞瑞替尼450 mg/d和300 mg/d的两种剂量方案均存在安全性风险。另一项ⅠB期临床试验探索了阿来替尼联合阿替利珠单抗治疗ALK融合NSCLC的安全性和有效性，研究入组了21例未经治疗的ALK融合患者，结果显示，3级AE和SAE的发生率分别为62%和33%，未报道4～5级AE；尽管联合治疗未增加安全性风险，但同时也未观察到明确的疗效提升，患者的ORR为86%，中位PFS为21.7个月，研究仍在随访中。ICIs和ALK-TKIs联合应用与和EGFR-TKIs联用的结果相似，疗效提升有限，且在多种联合方案中均观察到安全性风险显著增加。

共识意见 4

不推荐ICIs用于治疗晚期初治ALK融合NSCLC（推荐程度：一致不推荐）。

ALK融合与肿瘤免疫原性低和非炎症性微环境相关。多项早期研究结果一致提示ICIs联合ALK-TKIs治疗ALK融合NSCLC患者的疗效提升有限，其中克唑替尼和塞瑞替尼联合ICIs存在较大安全性风险。

2. 耐药的ALK融合患者

（1）ALK-TKIs治疗对免疫相关肿瘤及TME特征的影响：因证据有限，ALK-TKIs治疗对于肿瘤免疫微环境的影响尚不明确。一项研究对8例ALK阳性肺腺癌患者TKIs治疗前后的样本进行了WES和RNA-seq分析，结果显示，与ALK-TKIs治疗前比较，ALK-TKIs治疗后新抗原负荷（P=0.0034）和突变负荷（P=0.0041）均显著降低，提示ALK-TKIs治疗可能降低肿瘤免疫原性；另一方面，ALK-TKIs治疗提升了免疫评分、微环境评分，增加了自然杀伤细胞的激活，但对CD8+T细胞无影响。该研究提示ALK-TKIs治疗对于免疫微环境的调节作用非常复杂。

（2）耐药的ALK融合患者免疫治疗研究进展：由于ALK融合的发生率较低，目前免疫治疗临床证据较少，主要为针对耐药的ALK融合患者的回顾性分析或小样本研究。多项回顾性研究探索了真实世界中ALK融合NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效，纳入的大部分患者既往接受过TKIs治疗且接受ICIs单药治疗，结果显示，ICIs治疗安全性良好，患者的ORR为0～3.6%，中位PFS为2.07～2.34个月，提示耐药的ALK融合患者ICIs单药治疗获益有限。一项帕博利珠单抗联合化疗治疗TKIs耐药的EGFR阳性或ALK阳性NSCLC的Ⅱ期临床试验共纳入7例耐药的ALK融合患者，结果显示，患者的ORR为28.6%，中位PFS和中位OS均为2.9个月，较同研究中耐药的EGFR突变患者获益有限（ORR为42%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月）。以上临床研究结果提示，耐药的ALK融合NSCLC患者从ICIs单药治疗或ICIs联合化疗中获益有限。

ALK-TKIs治疗对免疫微环境的调控存在复杂性，且可能进一步降低肿瘤免疫原性。而耐药的ALK融合患者接受ICIs治疗的循证医学证据也有限，因此对于是否使用ICIs治疗未达成一致性结论，需要进一步积累循证医学证据。

（三）其他突变

对于其他驱动基因突变，除了KRAS突变和BRAF突变有较多研究证据外，其他少见突变（如ROS1、MET、RET和HER-2）因发生率较低，临床证据较为有限，而目前证据多为回顾性研究，且由于回顾性研究的局限性，不同的研究可能会呈现不一致的结论，因此仍有待进一步地探索和验证。

1. KRAS突变

KRAS属于RAS基因家族，是NSCLC常见的致癌突变基因之一。NSCLC中KRAS基因突变在西方人群中更为常见，发生率为20%～30%，而在中国患者中为8%～10%。KRAS突变常发生于其编码蛋白的第12（G12）、13（G13）和61（Q61）位氨基酸对应的密码子，其中G12C突变最为常见，约为42%。KRAS既往一直被认为是“不可成药靶点”，无有效的靶向药物可及。2021年5月，全球首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗既往至少接受过一线系统治疗且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，但目前尚未在国内获批，因此针对KRAS突变患者的治疗需要参考驱动基因阴性NSCLC。目前已有多项基础和临床研究对KARS突变患者免疫微环境特征及免疫治疗的临床疗效进行了探索。

（1）KRAS突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：临床样本检测结果显示，KRAS突变患者具有较高的TMB、PD-L1表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示，与其他驱动基因阳性患者比较，KRAS突变患者的TMB水平较高（中位值为7.8 mut/Mb，n=2240），提示KRAS突变肿瘤免疫原性较高。一项纳入了23项研究的荟萃分析通过对5326例患者的组织样本分析，结果显示，KRAS突变患者PD-L1阳性率高于KRAS野生型患者（OR=1.87，P=0.0002）。针对其中231例手术患者样本的进一步分析，结果显示，与KRAS野生型肿瘤比较，KRAS突变型肿瘤具有更多的T细胞浸润（P=0.003）和更高的PD-L1+和TIL+双阳性比例（P=0.008）。以上结果提示KRAS突变与肿瘤免疫原性高及炎症性微环境相关，患者可以潜在地从ICIs治疗中获益。

（2）KRAS突变患者免疫治疗进展：多项探索ICIs单药治疗或联合治疗用于晚期NSCLC一线或后线治疗的Ⅲ期临床试验中，均纳入了KRAS突变的患者，回顾性分析显示，KRAS突变晚期NSCLC患者可从ICIs治疗中获益。

KEYNOTE-042研究比较了帕博利珠单抗单药和含铂化疗方案用于治疗初治EGFR或ALK阴性、PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性，69（22.9%）例患者存在KRAS突变，帕博利珠单抗较含铂化疗方案具有更高的ORR（分别为56.7%和18.0%）以及更优的PFS（中位PFS分别为12和6 个月，HR=0.51，95% CI：0.29～0.87）和OS获益（中位OS分别为28和11个月，HR=0.42，95% CI：0.22～0.81）。在联合治疗方面，KEYNOTE-189研究比较了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类与安慰剂联合培美曲塞和铂类在初治EGFR或ALK阴性转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性，89例（31%）患者存在KRAS突变，与含铂双药化疗比较，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的PFS获益更多（中位PFS分别为9和5个月，HR=0.47，95% CI：0.29～0.77），OS也同样有获益的趋势（中位OS分别为21和14个月，HR=0.79，95% CI：0.45～1.38）。IMpower150研究中针对225（18.7%）例KRAS突变患者的探索性分析显示，ABCP组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）的PFS（中位PFS分别为8.1和5.8个月，HR=0.42，95% CI：0.29～0.61）和OS（中位OS分别为19.8和 9.9个月，HR=0.50，95% CI：0.34～0.72）优于BCP组（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）。在后线治疗方面，CheckMate 057研究比较了纳武利尤单抗和多西他赛二线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效差异，亚组分析显示，62例既往化疗失败伴KRAS突变的患者可从纳武利尤单抗治疗中获益（OS HR=0.52，95% CI：0.29～0.95）。OAK研究中的亚组分析同样显示，在59例既往化疗失败伴KRAS突变的NSCLC患者中，接受阿替利珠单抗二线治疗患者的OS较多西他赛治疗获益更多（中位OS分别为17.2和10.5个月，HR=0.71，95% CI：0.38～1.35）。以上多项ICIs单药治疗或联合治疗临床研究的回顾性分析均提示，与单纯化疗比较，KRAS突变晚期NSCLC患者从ICIs治疗中获益更多。2022年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议上公布了一项来自FDA的汇总分析，结果进一步提示对于伴有KRAS突变的NSCLC患者一线ICIs联合化疗获益优于ICIs单药。此项汇总分析共纳入了12项探索一线免疫治疗的注册临床研究数据，其中1430例患者报道了KRAS基因状态，野生型和突变型分别占比为61%和39%，KRAS突变型患者接受ICIs单药或ICIs联合化疗的ORR和OS获益均与KRAS野生型患者相似；在KRAS突变患者中，接受ICIs联合化疗较ICIs单药具有更佳的ORR（分别为46%和37%）和OS获益（中位OS分别为22.4和16.2个月）。

此外，研究显示，合并不同共突变对伴KRAS突变的NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效具有不同的影响，合并TP53突变的患者可能从免疫治疗中获益更多，而合并STK11突变的患者可能提示预后不佳。一项针对1129例NSCLC患者的荟萃分析结果显示，KRAS突变合并TP53突变患者较KRAS突变TP53野生型患者ORR更高（OR=2.86，P=0.002），进展或死亡风险更低（PFS HR=0.47，P＜0.001）。在IMpower150研究中也观察到一致的现象，有49.3%的KRAS突变患者合并TP53突变，接受ABCP和BCP方案治疗的中位PFS分别为14.3和4.2个月（HR=0.26，95% CI：0.15～0.47），中位OS分别为30.6和9.5个月（HR=0.37，95% CI：0.21～0.65）；而在KRAS突变TP53野生型患者中，ABCP和BCP组治疗的中位PFS分别为7.3和7个月（HR=0.67，95% CI：0.4～1.1），中位OS分别为13.4和10.7个月（HR=0.67，95% CI：0.4～1.12）。以上结果提示，KRAS突变伴有TP53共突变的NSCLC患者可以从ICIs治疗中获益。一项针对174例KRAS突变NSCLC患者的回顾性研究显示，KRAS伴STK11突变患者的PFS和OS明显短于KRAS突变STK11野生型患者（中位PFS分别为1.8和2.7个月，HR=1.87，P＜0.001；中位OS分别为6.4和16个月，HR=1.99，P=0.0015）。而后续的研究进一步提示STK11是肺癌预后的标志物，并非ICIs疗效预测的标志物。一项针对2276例NSCLC患者数据的大样本回顾性分析显示，在接受化疗、靶向治疗和免疫治疗不同治疗模式中，与野生型患者比较，伴有STK11突变的患者预后均更差，且未观察到STK11突变与接受免疫治疗的PFS和OS有相关性。KEYNOTE-189、KEYNOTE-042研究也验证了这个观点，尽管伴有STK11突变的患者预后更差，免疫治疗仍可以进一步提升患者获益。在KEYNOTE-189研究中，伴有STK11突变的患者接受ICIs联合化疗较单纯化疗OS的HR值为0.75（95% CI：0.37～1.5）。在KEYNOTE-042研究PD-L1表达≥1%的人群中，伴有STK11突变的患者接受ICIs较单纯化疗OS的HR值为0.37（95% CI：0.16～0.86）。以上结果进一步提示，STK11可能是肺癌的预后预测因素而非免疫治疗疗效的预测因素。因此，STK11共突变是否为KRAS突变NSCLC免疫治疗疗效的预测标志物仍有待进一步探索。

共识意见 5

推荐ICIs联合化疗用于晚期初治KRAS突变NSCLC患者（推荐程度：强推荐）。

KRAS突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项研究一致显示，与单纯化疗比较，KRAS突变患者从ICIs中获益更多，且一线治疗中ICIs联合化疗的获益多于ICIs单药治疗，此外KRAS G12C特异性抑制剂目前国内尚不可及，故针对KRAS突变NSCLC的患者推荐一线使用化疗联合ICIs。

2. BRAF突变

BRAF基因突变在欧美肺腺癌患者中的发生率约为2%～3%，在中国肺腺癌患者中约为1%～2%，其中最常见的突变位点为V600E突变，约占50%。目前达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC适应证已在国内获批，Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为64%，中位PFS为10.9个月，而伴有BRAF非V600突变的NSCLC患者暂无有效的靶向治疗药物，治疗需要参考驱动基因阴性NSCLC。多项基础和临床研究探索了BRAF突变患者免疫微环境特征及免疫治疗临床疗效。

（1）BRAF突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：基于临床样本检测结果显示，BRAF突变患者具有较高的TMB和PD-L1表达水平。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示，与其他驱动基因阳性患者比较，BRAF突变患者尤其是BRAF 非V600E突变患者的TMB水平较高（中位值分别为3.5和9.6 mut/Mb，n分别为118和208），肿瘤免疫原性较高。此外，BRAF突变和NSCLC中PD-L1高表达相关。一项针对21例BRAF V600E和18例BRAF非V600E突变患者的回顾性研究显示，在两组可评估患者中，PD-L1表达≥50%患者的比例分别为42%（8/19）和50%（5/10）。IMMUNOTARGET研究纳入了10例PD-L1状态可评估的BRAF突变患者，其中PD-L1表达≥1%和PD-L1表达≥50%患者的比例分别为70%和56%。以上结果提示，BRAF特别是BRAF非V600E突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关，可潜在地从ICIs治疗中获益。

（2）BRAF突变患者免疫治疗进展：多项回顾性研究探索了BRAF突变晚期NSCLC患者接受ICIs治疗的临床疗效。一项针对2211例NSCLC患者数据的回顾性研究分析了其中72例（3.26%）BRAF突变患者的特征和临床结局，其中14例BRAF突变NSCLC患者在二线及后线治疗中接受了ICIs治疗，ORR为28.6%，中位PFS为2.2个月。在一项纳入210例接受纳武利尤单抗二线治疗的晚期非鳞状NSCLC的真实世界研究中，11例（5%）为BRAF突变患者，中位OS为10.3个月，而BRAF野生型患者的中位OS为11.2个月，提示ICIs治疗在BRAF突变患者中具有潜在获益。

此外，多项回顾性分析进一步评估了BRAF V600E突变和非V600E突变NSCLC患者接受免疫治疗的临床疗效。IMMUNOTARGET研究中，BRAF队列纳入了43例接受免疫单药作为二线及二线以上治疗的BRAF突变晚期NSCLC患者，ORR为24%，中位PFS为3.1个月，中位OS为13.6个月；V600E突变（n=17）和非V600E突变患者（n=18）的中位PFS分别为1.8和4.1个月（P=0.2），中位OS分别为8.2和17.2个月（P=0.28）。IMAD2回顾性研究中，BRAF队列纳入了44例接受ICIs治疗的BRAF突变患者（V600E突变患者26例），其中91%的患者接受ICIs治疗前已经接受过其他方案治疗，结果显示，BRAF V600E和BRAF 非V600E突变患者接受ICIs治疗的ORR分别为26%和35%，中位PFS分别为5.3和4.9个月，1年生存率分别为53.4%和44.0%。针对39例BRAF突变NSCLC患者的回顾性分析显示，与未接受ICIs治疗的患者（n=17）比较，接受ICIs治疗的BRAF突变患者（22例，其中41%为ICIs一线治疗，其余为后线治疗）OS获益显著（中位OS分别为未达到和21.1个月，P=0.018）。此外，BRAF V600E突变（n=12）和BRAF非V600E突变（n=10）患者接受ICIs治疗的ORR分别为25%和33%（P=1.0），中位PFS分别为3.7和4.1个月（P=0.37），中位OS均未达到（P=0.53）。以上结果提示BRAF V600E突变和非V600E突变患者接受ICIs治疗均有获益。

共识意见 6

对于BRAF非V600E突变患者，推荐一线使用ICIs治疗；对于BRAF V600E突变患者，推荐在靶向治疗不可及或耐药后发生广泛进展时考虑使用ICIs治疗（推荐程度：弱推荐）。

BRAF突变特别是非V600E突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项回顾性研究一致显示BRAF突变患者可从ICIs治疗中获益。

3. ROS1融合

在东亚人群中，ROS1融合的比例大约占肺腺癌患者的2%～3%。ROS1融合与ALK融合有较高的同源性，一线标准治疗为克唑替尼，ORR为71.7%，中位PFS为15.9个月。克唑替尼治疗失败后可以使用Entrectinb和洛拉替尼，因Entrectinb尚未在国内上市，洛拉替尼尚未获批ROS1后线治疗适应证，因此后线治疗仍以含铂双药化疗±抗血管治疗（非鳞癌）为主。

（1）ROS1融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：ROS1融合的TMB水平较低，在一项回顾性分析中，97例ROS1融合患者的中位TMB为2.6 mut/Mb，明显低于ROS1野生型肺癌患者（中位值为6.1 mut/Mb，n=5380，P＜0.001）。ROS1融合与具有高度同源性的ALK融合不同，PD-L1表达水平较高。临床前研究显示，ROS1融合可以通过激活ROS1-SHP2和MEK-ERK信号通路上调PD-L1的表达。一项纳入1370例中国NSCLC患者的回顾性研究中，15例患者伴有ROS1融合，其中肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的比例为46.7%，高于驱动基因阴性队列（36.6%，n=503）和ALK融合人群（25.7%，n=15）。较高的PD-L1表达水平提示ROS1融合NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。

（2）ROS1融合患者免疫治疗进展：目前对于ROS1融合NSCLC患者的免疫治疗尚缺乏前瞻性研究证据。一项纳入184例ROS1阳性NSCLC患者的多中心回顾性研究中，28例患者接受了ICIs单药治疗，ORR为13%，至治疗停止时间（time to treatment discontinuation, TTD）为2.1个月；11例患者接受了ICIs联合化疗，ORR为83%，TTD为10个月；此外，在治疗应答和无应答的患者中，PD-L1的表达（P=0.91）以及TMB（P=0.83）差异均无统计学意义。该回顾性研究提示ROS1融合患者可从ICIs中获益，且接受ICIs联合化疗可能会有更多获益，仍需要更多研究验证。

4. RET融合

RET基因改变包括RET突变和RET融合，在肺癌中主要发生RET融合，RET融合在肺腺癌中的发生率约为1%～2%。具有RET抑制活性的多靶点激酶抑制剂疗效不佳，而选择性抑制剂近年来在肺癌治疗中取得了重大突破，国内目前已批准选择性抑制剂普拉替尼单抗用于RET融合NSCLC后线治疗。在ARROW研究中，接受普拉替尼治疗经治患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月；初治患者的ORR为70%，中位PFS为9.1个月。

（1）RET融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：RET融合突变与其他融合突变一样，表现出免疫原性较低的特征。一项回顾性研究分析了129例RET重排肺癌患者的组织样本，TMB中位值为5.8 mut/Mb，与ALK融合（中位值6.5 mut/Mb）和ROS1融合（中位值4.3 mut/Mb）相似，显著低于EGFR突变（中位值为10.1 mut/Mb）和驱动基因阴性NSCLC（中位值为13.7 mut/Mb）。对20例患者进行PD-L1表达检测，其中25%（5/20）的患者PD-L1表达≥50%、45%（9/20）的患者1%≤PD-L1表达≤49%以及30%（6/20）的患者PD-L1表达＜1%。另一项回顾性研究纳入了伴有RET融合的15例女性NSCLC患者和8例男性NSCLC患者，结果显示，女性PD-L1高表达比例（33.3%）高于男性（0，P=0.039），且PD-L1表达可能和不同的融合突变亚型有关，女性患者中所有PD-L1高表达的患者均伴有KIF5B-RET融合突变。该研究提示，不同RET融合突变亚型可能具有不同免疫微环境特征，但该结论仍有待大样本数据的进一步验证。

（2）RET融合患者免疫治疗进展：一项回顾性研究比较了45例RET融合患者接受不同药物治疗的预后，接受化疗（n=29）、ICIs（n=11）和具有抗RET活性的多酶抑制剂（n=19，无患者使用RET选择性抑制剂）患者的中位PFS差异无统计学意义（分别为3.5、2.5和3.8个月），ICIs治疗的DCR为60%（6/10），ORR为20%（2/10）。其他小样本回顾性研究数据也提示，RET融合肺癌患者使用ICIs的总体应答不佳，ORR为0～7.7%，中位PFS为2.1～3个月。由于样本量有限，免疫治疗在RET融合NSCLC人群中的 疗效还需要进一步地验证。

5. MET基因异常

MET基因的异常主要包括3种形式：MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达，其中MET14外显子跳跃突变在3%～4%的肺癌中发生，尤其在肉瘤样肺癌中更为常见（发生率为8%～30%）；MET基因扩增在初治患者中的发生率约为2%～4%，而在EGFR-TKIs耐药患者中为5%～20%，在第二代ALK-TKIs和第三代ALK-TKIs洛拉替尼耐药患者中分别为12%和22%。目前国内仅批准赛沃替尼用于后线治疗MET14外显子跳跃突变，赛沃替尼后线治疗 MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的ORR为49.2%，PFS为6个月。 而对于其他的基因异常尚无药物获批。

（1）MET基因异常患者免疫相关肿瘤及TME特征：一项回顾性研究显示，在111例可评估MET14外显子跳跃的NSCLC患者中，中位TMB显著低于未选择的NSCLC患者（中位值分别为3.8 和5.7 mut/Mb，P＜0.001）；PD-L1的表达为0、1%～49%和50%的比例分别为37%、22%和41%，与驱动基因阴性的人群较为接近，其中肉瘤样癌患者的PD-L1表达显著高于腺癌患者（中位值分别为70% 和1%，P=0.021）。另一项研究比较了36例MET外显子突变和191例MET扩增NSCLC患者的PD-L1表达水平，结果显示，两组人群差异无统计学意义，且MET扩增患者中不同扩增水平的PD-L1表达分布相似。

（2）MET基因异常患者免疫治疗进展：一项研究纳入了59例MET14外显子跳跃和278例MET扩增的NSCLC患者，结果显示，在MET扩增NSCLC患者中，接受ICIs治疗患者的OS明显优于化疗患者（分别为19和8个月，P＜0.0001）；而在MET14外显子跳跃患者中，ICIs治疗与化疗患者的OS差异无统计学意义，中位OS分别为16和10个月（P=0.147）。在IMMUNOTARGET研究中纳入了接受ICIs治疗的13例MET扩增和23例MET14外显子跳跃患者，总体ORR为15.6%，DCR为50%，中位PFS和中位OS分别为3.4和18.4个月；此外，亚组分析显示，MET14外显子突变和MET基因扩增患者的PFS差异无统计学意义（P=0.09）。临床样本检测和回顾性研究的结果均提示，伴有MET基因变异的NSCLC患者的免疫治疗疗效与驱动基因阴性人群相似，且不同变异类型人群的免疫治疗疗效差异无统计学意义。

6. HER-2突变

HER-2基因组改变包括HER-2突变及HER-2扩增，在NSCLC患者中的发生率分别为1.6%～3%和2%～4%。HER-2突变患者的治疗主要参考无驱动基因NSCLC，目前国内均尚无针对HER-2突变NSCLC的靶向治疗药物获批。HER-2抗体偶联药物DS8201在治疗标准治疗失败的HER-2突变NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性，在纳入的91例患者中，总体ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。

（1）HER-2突变患者免疫相关肿瘤及TME特征：一项回顾性研究分析了122例HER-2突变NSCLC患者的TMB水平及PD-L1表达情况，结果显示，HER-2突变患者中位TMB为5.7 mut/Mb，与未筛选的NSCLC患者比较差异无统计学意义（P=0.21）。而HER-2突变患者的PD-L1水平低于未筛选的NSCLC患者（P=0.006），其中77% HER-2突变患者的PD-L1表达水平＜1%，10%患者的PD-L1表达水平在1%～49%之间，13%患者的PD-L1表达水平≥50%。

（2）HER-2突变患者免疫治疗进展：与其他少见突变一样，HER-2突变的NSCLC免疫治疗也缺乏前瞻性研究证据，但已有多项回顾性研究进行了相关探索。一项回顾性研究纳入了61例接受ICIs治疗伴有HER-2突变的NSCLC患者，其中27例初治患者中有22例接受ICIs联合化疗以及5例接受ICIs单药治疗，另外34例经治患者接受ICIs单药治疗，接受ICIs联合化疗初治患者的ORR为52%，中位PFS为6个月，后线接受ICIs单药治疗的患者ORR为16%，中位PFS为4个月。整体疗效与未筛选HER-2突变的NSCLC人群一致。两项针对中国伴HER-2突变NSCLC患者ICIs疗效的回顾性分析也得出一致的结论。一项病例系列研究汇总了5例接受ICIs联合化疗的初治患者，1例患者达到完全缓解，1例患者达到部分缓解（partial response, PR），中位PFS为8个月。另一项回顾性分析纳入了26例患者，总体ORR为38.5%，9例一线接受ICIs治疗的患者中有5例患者达到PR，中位PFS为9.1个月，17例后线接受ICIs治疗的患者中位PFS为5.3个月。以上小样本回顾性分析提示，伴有HER-2突变的NSCLC患者可从ICIs治疗中获益，疗效与未筛选人群一致。然而，也有研究呈现不一致的结论。在另外两项回顾性研究中，后线接受免疫单药治疗的HER-2患者均未观察到肿瘤缓解，ORR为0，中位PFS分别仅为2.1（n=27）和2.5个月（n=6）。几项回顾性研究样本量较小，呈现出不一致的结果可能是因为受到其他混杂因素的影响，仍有待进一步验证。

对于伴有其他少见突变如ROS1、RET、MET或HER-2突变的患者，如果靶向药物可及应优先使用靶向治疗，靶向治疗耐药后条件允许的情况下应进行再次活检，以了解肿瘤和微环境的变化。对于靶向治疗耐药后或靶向药物不可及的情况，治疗决策需综合考虑。目前，这些少见突变患者接受免疫治疗的医学证据有限，是否推荐使用ICIs治疗未达成一致性结论，有待更多临床研究提供依据。

三、驱动基因阳性NSCLC免疫治疗安全性管理

1. 免疫治疗相关不良反应概述：irAE可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统。皮肤、消化道、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见，心血管、血液、肾脏、神经和眼部不良反应相对少见。多数irAE为轻中度，偶尔会发生危及生命的irAE，可致严重后果，需高度重视和积极防治。

2017年至今，已有多部国内外指南发布了irAE的处理原则。irAE的处理需依据分级进行：除外某些神经、血液和心脏不良反应外，1级不良反应可在密切监测下继续使用ICIs；2级不良反应需考虑暂停用药，直至症状和（或）实验室指标恢复至1级或更低，可酌情考虑使用糖皮质激素；3级不良反应需暂停使用ICIs，并同时开始高剂量糖皮质激素治疗；4级不良反应需要永久停止使用ICIs。由于irAE涉及多个器官，如果患者出现irAE，鼓励与相应疾病的亚专科专家密切探讨。复杂案例或多系统irAE的管理，可能需要转诊至三级医疗中心。

伴有高危因素如自身免疫性疾病、活动性感染、慢性阻塞性肺疾病的NSCLC患者接受ICIs治疗的安全性风险可能高于其他患者，在治疗决策时应充分考虑患者的综合情况，权衡利弊，治疗过程中也需要持续密切关注基础疾病或感染控制情况。

此外，ICIs临床治疗应用过程中需密切关注超进展（hyper-progressive disease, HPD）现象，并进行及时干预。随着ICIs在临床治疗中的广泛应用，临床观察到少部分患者在接受ICIs后短时间内肿瘤负荷迅速增大、生存时间显著缩短，该现象被称为HPD。HPD现象也存在于化疗和靶向治疗中，其发生率较低，未引起广泛的临床关注。目前对于HPD的定义尚未形成共识，NSCLC在接受ICIs单药治疗后，HPD的发生率采用不同的判定方法，结果从6%～25%不等。有研究显示，MDM2基因家族扩增和EGFR突变与单药ICIs治疗后的肿瘤生长率显著增加及预后较差有关。然而，对于NSCLC患者EGFR突变是否与HPD有关仍有争议。一项纳入406例接受ICIs治疗NSCLC患者的回顾性研究显示，HPD发生率为13.8%，其中16例伴EGFR突变的NSCLC患者均未发生HPD。而另一项回顾性分析显示，HPD组和非HPD组之间的EGFR突变率（分别为25.8%和19.8%）差异无统计学意义（P=0.439）。对于HPD的机制和预测标志物仍然有待进一步研究验证。

2. 靶向治疗联合ICIs治疗的安全性管理：ICIs与不同靶向药物联用的安全性风险存在差异。在与EGFR-TKIs联用时，与吉非替尼联用可致肝不良反应显著增加，与奥希替尼联用可致肺不良反应显著增加，与厄洛替尼联用时整体安全可耐受。在与ALK-TKIs联用时，与克唑替尼联用可致肝不良反应显著增加，与塞瑞替尼联用可致3～4级皮疹发生率显著增加，与阿来替尼联用目前未见安全性风险显著提升。尽管部分联合方案未观察到安全性风险增加，但由于其疗效有限，因此临床中不推荐EGFR-TKIs或ALK-TKIs与ICIs联合使用。IMspire150研究是一项针对BRAF V600突变黑色素瘤的Ⅲ期研究，探索在双靶向治疗（BRAF抑制剂维莫非尼和MEK抑制剂cobimetinib）的基础上进一步联合阿替利珠单抗一线治疗的疗效和安全性，结果显示，双靶联合阿替利珠单抗安全性良好，3～4级TRAE的发生率分别为79%和73%，严重的TRAE发生率分别为33%和29%。目前尚未有BRAF靶向治疗联合ICIs在NSCLC中的研究结果。KRAS抑制剂（NCT04185883和NCT04613596研究）、HER-2抑制剂（NCT04042701研究）、MET抑制剂（NCT04139317研究）联合ICIs用于治疗NSCLC的研究正在进行中。

3. 靶向治疗耐药后使用ICIs治疗的安全性管理：多项研究证实，EGFR-TKIs耐药后，免疫单药、免疫联合含铂化疗、免疫联合化疗和抗血管药物的总体耐受性良好，不良反应谱与驱动基因阴性NSCLC相似。ATLANTIC研究结果显示，接受度伐利尤单抗单药治疗后，EGFR+或ALK+患者的不良反应与EGFR-和ALK-患者一致（≥3级TRAE发生率分别为6%和9%，irAE 发生率分别为13%和10%，≥3级irAE 发生率分别为1.0%和2%）。OREINT-31和ORIENT-11两项研究分别探索了信迪利单抗联合化疗用于耐药EGFR突变和初治驱动基因阴性非鳞状NSCLC的疗效及安全性，两项研究中安全性基本一致。IMpower150研究的EGFR突变亚组分析中，阿替利珠单抗联合化疗及贝伐珠单抗治疗患者的不良反应与整体人群一致（≥3级TRAE发生率分别为63.6%和59.5%，SAE发生率分别为36.4% 和44.3%）。ICIs联合含铂双药化疗和贝伐珠单抗对比ICIs联合化疗≥3级AE及SAE均有所升高，治疗中断发生情况增加，IMpower150研究中的ABCP组因AE导致的治疗中断达42%，远高于ACP组（13.6%）和BCP组（16.3%）。

EGFR-TKIs治疗失败后序贯使用ICIs整体安全性良好，但为了避免EGFR-TKIs与ICIs可能的叠加不良反应，在使用ICIs前需设置EGFR-TKIs的洗脱期，使EGFR-TKIs药物蓄积从患者体内充分清除。然而临床研究中EGFR-TKIs洗脱期的时间目前并无共识，一般有2种方式进行洗脱：一种为固定洗脱期时间，如1～2周；另一种方式根据EGFR-TKIs半衰期确定洗脱时间，如2～4个药物半衰期，不同的EGFR-TKIs的半衰期存在一定差异，如埃克替尼为6 h，阿美替尼、厄洛替尼、阿法替尼为35～37 h，吉非替尼和奥希替尼均为48 h，而达可替尼半衰期长达70 h。临床实践中洗脱期的选择需参考临床研究经验，并综合患者情况进行个体化的调整，如患者的疾病进展情况、EGFR-TKIs治疗不良反应的恢复情况，以平衡患者安全性与疗效获益。

4. ICIs治疗进展后靶向治疗使用的风险管理：ICIs治疗后序贯EGFR-TKIs，需要密切关注迟发性irAE和间质性肺炎的发生。一项来自于纪念斯隆-凯特琳癌症中心的回顾性研究纳入126例序贯接受ICIs和EGFR-TKIs的NSCLC患者，在41例ICIs治疗后接受奥希替尼治疗的患者中，6例（15%）发生了严重irAE（4例G3级肺炎，1例G3级肠炎，1例G4级肝炎），irAE的发生随着治疗间隔延长有降低趋势，ICIs结束后3个月内、3～12个月及12个月后开始奥希替尼治疗的患者irAE发生率分别为24%、13%和0。另一项回顾性研究也显示，ICIs后序贯EGFR-TKIs存在较高的安全性风险，70例接受过EGFR-TKIs和纳武利尤单抗的患者中，有18例患者发生了间质性肺炎，所有患者均在纳武利尤单抗治疗后接受了EGFR-TKIs治疗。以上证据显示，针对EGFR突变患者，在ICIs治疗后给予TKIs治疗，存在非预期严重irAE发生的风险，治疗过程中应密切关注。

共识意见 7

伴有高危风险的患者使用免疫治疗应谨慎，需要多学科评估与密切监测。EGFR-TKIs或ALK-TKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险，故不推荐同时使用。EGFR-TKIs和ICIs序贯使用需要关注洗脱期，以避免EGFR-TKIs与ICIs可能的叠加不良反应，洗脱期的设定需要考虑前序药物的半衰期、器官功能恢复情况及疾病进展病情况，平衡治疗安全性与疗效获益（推荐程度：一致推荐）。

四、总结与展望

2018年首个程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）单抗在国内获批用于NSCLC治疗开启了中国肺癌免疫治疗元年，后续有多个PD-1/PD-L1单抗陆续获批不断丰富NSCLC免疫治疗临床选择，且随着医保的覆盖免疫治疗的临床应用也更加广泛，免疫治疗在晚期NSCLC患者的临床管理中已占据重要地位。而对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗，机制和临床探索均还处于相对初期的阶段，专家组针对目前的证据进行了充分的梳理和深入的研讨，在多个临床问题上形成了共识，希望为驱动基因阳性NSCLC患者的临床诊疗提供规范化引导，让合适的患者从治疗中获益，并降低潜在的安全性风险。

对于驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的应用还有很多问题有待进一步研究探讨。首先，对于EGFR突变TKIs耐药患者，尽管双药化疗联合PD-1/PD-L1单抗联合贝伐珠单抗已经取得了良好的疗效，但不良反应仍限制了临床应用和患者获益，如何对联合方案进行优化，是下一步探索的重要问题。第二，对于少见和罕见突变，目前免疫治疗的临床证据较少，在应用问题上尚未形成充分共识，更多转化医学和真实世界临床数据的积累将会提供更多的证据支持。第三，筛选免疫治疗的获益人群一直是临床困惑的焦点和难点，同样，如何筛选耐药的驱动基因阳性患者使之受益于免疫治疗也将是未来的研究方向和需要面对的重要问题。第四，驱动基因阳性患者接受ICIs治疗后HPD的产生机制、易发人群和应对策略值得深入探索。希望将来有更多的证据来回答这些临床问题，专家组也会不断更新和丰富此项共识，以更好地反映驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床治疗理念的不断更新及临床实践的快速发展。

参考文献略。

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中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(10):1047-1065.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220614-00416

本文转载自订阅号「中华肿瘤杂志」

原链接戳：韩宝惠 | 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022)

本文完

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