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摘要
光学相干断层扫描成像技术（OCT）是一种特殊光成像技术，距今已有30余年的历史，因其具有高分辨率、高灵敏度等特点，被誉为「光学活检」。气道内OCT也有20余年的研究历史，研究者在气道内成像方法上进行了相关探索和改进，主要集中在拓展成像部位和丰富成像内容两个方面。在拓展成像部位方面，已覆盖第0级至第9级支气管；在丰富成像内容上，可额外对气道壁血管、气道内平滑肌、纤维组织和气道顺应性评估。在各类呼吸系统疾病的研究中具有重要作用。因此，本文主要就气道内OCT在成像部位和成像内容上的探索进行综述。
光学相干断层扫描成像技术（optical coherence tomography，OCT）是一种特殊光成像技术，成像原理与超声成像类似，不同在于其信息传递介质为光波而非声波，从而极大提高成像的分辨率，被誉为「光学活检」。自1991年Huang等［1］首次报道以来，OCT的发展已有30余年的历史，在眼［2］、牙［3］、皮肤［4］、血管［5］等器官得到广泛的应用，被认为是最具创新性和转化最为成功的成像技术之一［6］。
气道内OCT技术亦有20余年的研究历史，研究者们先通过动物样本［7］、人体样本［8］和人体体内［9, 10］试验明确OCT图像与组织学结果有较高的一致性，为后续气道内OCT技术的相关研究奠定基础。为使OCT提供更多关于气道的信息，研究者们在拓展成像部位和丰富图像内容方面进行了各种方法学的探索和改进。这些方法学研究为OCT在气道内的应用提供了重要思路和方法，为呼吸系统疾病相关研究提供了新的工具，现将相关内容综述如下。
一、拓展成像部位
（一）针对大气道成像的OCT技术
OCT的轴向扫描范围有限，大多无法完整扫描人体气管管腔。西澳大学Obel实验室使用快速扫描频域光学延迟线，研发一种轴向扫描直径最大可达72 mm的OCT探头，可对上气道内部的解剖结构进行宏观成像，因此也命名为anatomical OCT（aOCT）［11］。在仿体实验中，aOCT和CT测量的横截面积具有很好的一致性（r=0.99，P<0.001）。该团队进一步将aOCT用于人体呼吸道的扫描，发现aOCT和CT测量的呼吸道横截面积间有较好的一致性［12］。该团队利用aOCT技术对睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者的上气道形态开展相关研究。通过aOCT技术对有无OSA患者咽部进行扫描，发现两类人腭咽形状相似，但OSA患者腭咽横截面积更小，提示在OSA的解剖学预测因素中，腭咽的面积较其形状更为关键［13］；在OSA患者不同体位下进行气道扫描，发现从仰卧位转至侧卧位气道横截面积无明显改变，然而形状从横向的椭圆转为更圆的形状。研究者依据Laplace定律认为这种形状变化可能是侧卧位时上气道塌陷倾向降低的重要因素［14］。上述研究表明具有更大轴向扫描范围的aOCT技术在OSA研究中具有重要作用。在其他大气道形态改变并导致气流受限的疾病，如中心气道狭窄等疾病中可能也有潜在的应用价值。
（二）可对小气道成像的OCT技术
2008年Coxson等［15］研究表明OCT测得的第5级支气管管壁面积百分比与肺功能（FEV1）的相关性比CT测量结果更好，初步揭示OCT技术在更小气道上的优势。2015年Chen等［16］联合导航技术和超细支气管镜，将气道内OCT成像部位拓展至第9级支气管，首次使用OCT直接检测小气道（直径<2 mm）形态，且与组织学结果有较好一致性，证实OCT在小气道成像方面优于CT。基于此方法，该团队针对慢性气道疾病开展一系列研究。通过探查不同GOLD分级慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者气道形态，发现慢阻肺分级与气道重塑呈正相关，即慢阻肺越严重，气道尤其是小气道管腔狭窄及管壁增厚越明显；并检测到肺功能正常的重度吸烟者已出现小气道重塑，这为慢阻肺的早期诊断和干预研究提供重要依据和研究工具［17］；通过检测健康人气道，首次在体内明确小气道的定位，发现小气道位置主要起源于第7级支气管［18］；在哮喘疗效评估中，发现哮喘患者雾化吸入沙丁胺醇后主要舒张中小气道，且中气道（3~6级支气管）舒张与肺功能（FEV1）改善明显相关，提示中等气道可能是药物缓解哮喘喘息症状的关键部位，这为研究哮喘患者雾化吸入药物的起效机制提供重要证据［19］；在支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）治疗重度哮喘方面，通过临床研究发现虽然BT只直接作用于中大气道，但BT后病人的小气道重塑也有显著改善；通过动物实验进一步发现，比格犬接受BT后大气道内平滑肌（airway smooth muscle，ASM）数量显著减少，然而小气道ASM数量没有明显变化，反而是大气道和小气道中的蛋白基因产物9.5和毒蕈碱受体3表达均明显降低，提示BT治疗机制或与去神经效应相关［20］。以上系列研究表明OCT对小气道的检测在慢性气道疾病的诊断、严重程度评估、随访、疗效评价和病理生理学研究方面具有重要价值和特殊优势。
二、丰富成像内容
（一）多普勒OCT
多普勒OCT技术是OCT技术与多普勒技术的有机结合，在内部结构成像的基础上，可根据探测到的多普勒频移获得检测对象内部散射粒子的流速信息［21］。多普勒OCT多用在监测血流方面，其入射光由于血红细胞的运动产生多普勒效应，进而引起波的频率和干涉条纹相位产生变化，可据此进行血管的重建，还可用于血流速度和血管直径的检测。Lee等［22］首次使用多普勒OCT技术检测气道壁血管，直径仅有80 μm的小血管亦可被准确识别。后续将多普勒OCT与自发荧光成像技术（autofluorescence imaging，AFI）联合使用以指导超声小探头引导下的肺结节活检［23］。AFI技术通过可视化荧光组织成分（如胶原蛋白和弹性蛋白）提供相关信息，该团队认为肺外周缺少软骨和结缔组织，血管壁相对致密的胶原蛋白和弹性组织成为主要荧光结构；另一方面，AFI成像速度快于多普勒OCT，因此使用AFI成像对气道内可疑病灶部位和血管区域进行快速识别，再由多普勒OCT技术进一步验证相应部位是否为血管，从而确认目标部位是否适合活检。该技术为目前超声小探头无法区分结节和大血管的问题提供一种可能的解决方案，可降低活检大出血风险。后续需进一步研究明确其是否可以更精准定位结节和提高活检的诊断率和安全性。
单个纤毛的大小要小于大多数OCT系统的轴向分辨率，因此难以对纤毛进行原位成像，然而纤毛的向上和向下运动会在背向散射光中产生多普勒频移，从而导致OCT信号发生相移，进一步对多普勒信号的检测即可测量纤毛运动过程和频率。基于此种原理，Jing等［24］使用多普勒OCT技术评估气管纤毛运动。在离体实验中发现，温度从5 ℃增加到10 ℃时，纤毛运动频率从1.25 Hz增加到4.34 Hz，在25~32 ℃频率增加更为显著，且在32~40 ℃出现平台期，与既往文献报道结果一致；进一步探索药物对纤毛运动的影响，检测到沙丁胺醇溶液处理后纤毛运动频率从3.18 Hz增加到4.6 Hz。以上结果显示出多普勒OCT在原位研究纤毛运动的潜力。
多普勒OCT技术对气道壁血管的额外识别为降低肺结节活检大出血风险提出一种解决方案，并为在体内研究慢性气道疾病和肺癌等呼吸系统疾病的血管重塑机制提供一种技术手段；对纤毛运动的原位识别则为慢性气道疾病的发病机制研究和疗效评估提供可能的手段，但目前缺乏在人体内应用的研究，仍需进一步探索和改进相关技术。
（二）偏振敏感型 OCT
偏振敏感型OCT（Polarization Sensitive OCT，PS-OCT）技术［25］是利用光的不同的偏振态成像。因为组织微结构不同，同一束光去检测不同组织，返回的光就会有不同的偏振态，因此对于有特定偏振态的组织如神经、肌肉和胶原蛋白等，可达到特异性识别的效果。
Adams等［26］首次研发气道内PS-OCT技术，用以评估ASM的结构和生理功能。在动物实验中发现PS-OCT和α平滑肌肌动蛋白染色组织学计算的ASM区域面积高度相关（R2=0.91），且两者间具有较好的一致性。进一步用于哮喘气道重塑中ASM的含量评估中。利用PS-OCT技术对健康人、非哮喘过敏患者和轻度过敏性哮喘患者的ASM进行横断面分析，发现非哮喘过敏患者ASM含量与健康人无明显区别，而轻度过敏性哮喘患者ASM含量较健康人显著增加［27］，这为理解哮喘发病机制提供重要依据。在BT治疗重度哮喘中，PS-OCT检测到比格犬接受BT后ASM显著降低，测量结果与病理结果一致［28］；在临床中，PS-OCT也检测到病人接受BT治疗后ASM含量减少，与黏膜活检病理结果一致［29］。上述研究表明，可对体内ASM准确评估的PS-OCT技术为哮喘的发生、发展和疗效评估等方面研究提供了可靠的工具。
PS-OCT技术在其他领域也有一定的探索。在肿瘤领域，组织活检质量影响诊断效果，然而许多活检样本除肿瘤外还有其他组织，在肺癌中纤维化组织尤为突出。因此，Hariri等［30］根据纤维化组织的双折射特性，利用PS-OCT技术检测肿瘤区域的纤维化以指导肺部肿瘤活检。对64个离体肺结节样本行PS-OCT检测，发现PS-OCT测量的胶原蛋白含量与病理天狼星红染色结果相关，且PS-OCT能准确地将纤维化>20%的肿瘤区域和纤维化≤20%的肿瘤区域分类，这有利于指导体内活检部位选择和体外快速病理评估。该团队将其进一步应用于针吸活检组织的病理评估中［31］，针吸活检取得组织后，立即行PS-OCT检测，成像后行组织病理学处理和分析。共纳入8例患者的47份样本进行检测，PS-OCT对肿瘤、纤维化和正常肺组织定量分析结果与组织学具有很强的相关性，且 PS-OCT能将低肿瘤含量（≤25%）和高肿瘤含量（>25%）样本进行分类（敏感度：94.4%，特异度：83.3%）。提示PS-OCT未来或可在术中确保针吸活检样本是否合格，进而避免额外操作。该团队也在探索PS-OCT在肺纤维化中的应用［32］，并初步证明其可行性，相信不久会有新的研究发现。
上述研究表明，PS-OCT技术对双折射特征明显的结构如平滑肌、纤维组织的特异性识别，在哮喘的发病机制研究和疗效评估方面具有重要的应用价值，在指导肺部肿瘤活检方面具有一定的应用前景，而且在肺纤维化方面的应用也值得期待。
（三）光学相干弹性成像
弹性成像技术［33］与「触诊」类似，观测软组织、器官在压力下产生的形变，进而评估该组织、器官的生物力学特性，以获得病灶部分的病理信息。光学相干弹性成像技术（optical coherence elastography，OCE）［34］是基于OCT发展的一种弹性成像技术，具有非侵入的成像方式、实时的图像处理性能和高分辨力等特点。OCE主要由造成检测对象形变的激励系统和用于检测形变的OCT系统组成。OCE在气道内的应用仍处于探索阶段。目前在激励源上分为外部激励和内部激励：外部激励，即通过呼吸机给予气道相应的压力以造成气道面积的变化；内部激励，即以自主呼吸运动为激励来源，检测自主呼吸状态下的气道面积的变化。目前研究多以呼吸机为激励源，其可造成气道稳定、明显的压力变化，便于前期研究的开展和临床研究的使用。在压力监测设备方面，有压力监测导管、跨肺压监测设备两种，压力监测导管可通过支气管镜置入OCT导管旁以监测压力，多在仿体、离体和动物实验中使用，用于评估置入部位的生物力学特性；跨肺压测量可反映肺内整体压力变化，在临床研究中使用以利于多级气道生物力学特性的评估。
西澳大学Obel实验室2006年尝试使用aOCT评估咽部顺应性［11］。在鼻罩通气条件下，使用aOCT扫描受试者咽部，检测到给予的气道压力增大咽部横截面积也随之增大，将aOCT测量的横截面积与施加的压力联合计算得咽顺应性，初步验证aOCT评估气道顺应性的可行性。利用OCT评估气道顺应性，使气道内OCT技术从结构性成像转换为功能性成像，为OCT技术在气道内的应用提供新思路。
该团队Williamson等［35］于2011年开展进一步研究，利用aOCT技术评估阻塞性肺疾病的中央气道弹性特性。使用跨肺压监测系统实时记录肺内压力，喉罩通气状态下通过呼吸机造成压力改变并维持一定的呼吸周期，通过aOCT同步记录并测量0~5级气道管腔面积变化，通过计算压力与横截面积变化比得气道顺应性、并比去相应级数的气道管腔面积和气道分叉数得比顺应性和级顺应性以综合评估气道弹性特性。发现不同级气道顺应性不同，级数越大气道顺应性越低，然而不同级气道比顺应性无明显差异；发现健康人、慢阻肺、哮喘及支气管扩张症患者的中央气道顺应性和比顺应性间无明显差异。认为可能与组内差异过大，样本数量不足等因素有关，仍需进一步研究；另一方面，aOCT设备和机械通气方式等方法学因素可能也是重要原因，后续需改进方法学行相关探索。Robertson等［36］首次在自主呼吸状态下使用OCT评估兔气道壁的机械性质，在OCT导管旁置入压力监测探头记录自主呼吸中压力变化，通过算法排除心跳所导致的波动，从而计算气管顺应性。虽然目前仅在动物中行相关验证，但以自主呼吸作为激励来源的顺应性评估方式，或更便于未来在临床研究中应用。
Bu等［37］通过支气管镜在气道内置入aOCT和压力监测导管，将三者联合使用并首次构建气道内OCE技术，通过比较不同压力下气道管腔面积的变化程度以评估气道顺应性，在仿体及离体动物气管实验中证明其可行性。提出整体顺应性（cross-sectional compliance，CC）和局部顺应性（local compliance，LC）概念，CC即压力改变造成气道横截面面积的变化程度，LC则是压力改变造成气道同一横截面中不同角度的变化程度。在仿体和离体实验中发现气管LC不同，且与气管软骨和肌肉位置相关，有软骨附着部分顺应性更低；后续将气道内OCE技术用于气道灼伤模型中，发现不同灼伤程度的气道顺应性明显不同，其与灼伤严重程度之间存在负相关，提示或可在临床中评估气道烧伤的严重程度［38］。
OCE是目前唯一可评估气道功能——气道顺应性，而非仅评估气道结构的OCT技术，气道顺应性的评估对哮喘、慢阻肺等慢性气道疾病的气道重构机制研究、OSA和气管软化的诊断、严重程度评估等方面有潜在的应用价值。但目前方法学仍处于探索阶段，需积极开展相关临床和基础研究工作，完善其方法学，推广其应用。
三、人工智能与气道内OCT
人工智能（artificial intelligence，AI）在医学领域的应用日益广泛，特别在图像分类和高速识别方面取得不少成果［39］。AI在OCT图像方面亦有不少应用，在眼科OCT领域，使用各种算法对图像进行分割、分类和异常检测，在部分疾病的辅助诊断和筛查方面具有一定作用［40］。近年来，AI在气道内OCT领域也有一些探索，为气道内OCT技术的应用带来全新可能。
Yuan等［41］通过定制深度残差学习架构（ResNet18），训练了一个气道内OCT的自动分割框架，可用于自动识别和分割气道上皮、平滑肌、软骨等组织结构，其效果与人工测量相仿，并借此将气道内平滑肌等结构进行三维可视化和量化分析，为研究哮喘、慢阻肺等疾病的气道病理和治疗效果提供了良好的研究工具；但目前仅开展动物研究，尚未在临床中进行应用。Adams等［42］针对气道内OCT图像开发了一套算法，可自动分割气道管腔和黏液，结果与人工测量一致；并使用灰度共生矩阵分析和量化黏液含量，与支气管肺泡灌洗液中测得的黏蛋白含量具有很好的一致性。Zhou等［43］使用17 820张OCT图像用于卷积神经网络的训练、验证和测试。训练后ResUNet和MultiResUNet对气道管腔面积和气道管壁厚度分割的平均dice相似系数分别为0.97和0.95，Siamese网络识别气道分叉的准确率为96.6%，与人工测量结果相比无明显偏差。表明使用AI技术能够自动、准确地测量气道结构。气道内OCT图像人工测量工作量大、重复性高、且易产生误差，使用AI自动测量则可以提高效率、增加精度，这对气道内OCT的临床应用推广有重要意义。
目前AI在气道内OCT领域的应用仍处于探索阶段。研究多为使用各类算法对图像进行识别、分割和测量；虽并未给图像本身提供新信息，但图像处理时间的极大缩减使研究者可更为高效、精准、深入地分析OCT图像，同时有利于气道内OCT技术的推广应用。相信AI技术在气道内OCT领域的不断应用，将为气道内OCT技术在呼吸系统疾病的相关研究中提供更多可能。
四、综述及展望
综上所述，近20年来气道内OCT技术成像方法研究主要在拓展成像部位和丰富成像内容两个方面。在成像部位上，已覆盖第0级至第9级气道。对大气道形态客观、准确地评估，在OSA的研究中具有重要作用；未来有望用于各种原因导致的中心气道狭窄中，为狭窄的严重程度和治疗效果评估提供额外的、客观的工具。对小气道形态的观测，突破既往临床中影像学、功能学检查的盲区，在慢阻肺、哮喘等慢性气道疾病诊断、严重程度评估、随访、疗效评估和病理生理学机制研究中显示重要应用价值。在成像内容上，在原有OCT基础上可额外对气道壁血管、气道内平滑肌、纤维组织和气道顺应性等组织结构和气道功能进行评估，使OCT图像提供更多疾病相关信息，为指导肺内活检、评估哮喘疗效、肺纤维化相关研究和探索气道疾病病理生理学机制等方面工作提供可选工具。近年来AI技术在气道内OCT领域的应用，为高效、精准、深入分析OCT图像和气道内OCT技术推广应用提供切实、可靠的支撑。
气道内OCT技术在成像方法上的不断探索和进步，为慢性气道疾病、肺结节和间质性肺疾病等呼吸系统疾病研究提供了良好工具；然而尚不能在日常临床工作中应用，仍需进一步探索和改进方法学，使其更契合临床需求，更便于临床应用及推广，以期为呼吸系统疾病临床诊治工作提供新颖、可靠、有效、简便的手段。
参考文献（略）
作者：许航 周子青 李时悦 陈愉；单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病全国重点实验室 广州呼吸健康研究院
引用本文: 许航, 周子青, 李时悦, 等. 气道内光学相干断层扫描成像技术的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(9) : 930-935. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230420-00192.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry