• 痰标本中检出耐药菌株 = 耐药菌肺部感染？
• 血培养中检出耐药菌株 = 耐药菌血流感染？
• MDR-GNB颅内感染 → 多粘菌素静脉使用+局部使用？

一张培养单在手，如何区分感染责任菌还是污染菌株/定植菌株？这是每位医生几乎天天都要面对的问题。对于污染菌株/定植菌株，使用抗菌药物就是不合理，对患者有害无益。对于感染责任菌，就需要及时给予合适的抗菌方案。因此，提升感染诊治能力，避免「治菌」不治病是临床大夫的必修课。

一、健康小伙，无故头痛

患者，男，32岁，因「头痛半月」于2022年5月16日至浙江大学医学院附属第二医院就诊。

就诊前半月患者突发头痛，直立时明显，卧位时减轻，否认畏寒发热、恶心呕吐、视物模糊等不适。门诊查头颅增强MRI示第四脑室占位，室管膜瘤或脉络丛乳头状瘤可能。

拟手术治疗于2022年5月18日收住神经外科。既往体健，否认慢性病史，否认药物过敏史，余入院前检验、检查结果无明显异常，入院查体无殊，初步诊断：第四脑室肿瘤。

二、手术次日，险象突生

2022年5月21日患者于全麻下行第四脑室病损切除术，病理示脉络丛乳头状瘤，术后转回神经外科病房。手术后约24小时突发神志不清、打鼾样呼吸、指氧饱和下降，头颅CT示第四脑室活动性出血，枕骨大孔疝，遂急诊行右侧脑室外引流+第四脑室血凝块清除术+枕骨去骨瓣减压术，术后转入ICU。

三、一波未平，一波又起

转入ICU后，持续右侧脑室外引流（日引流量200-250ml），肺CT两下肺大片急性渗出灶，考虑吸入性肺炎，予哌拉西林他唑巴坦治疗。术后炎症指标持续下降，神志逐渐转清，48小时后成功脱机。

5月30日再次昏迷，伴高热（最高40.7℃），血白细胞17.3X10^9/L，中性82.2%，CRP 156.3 mg/L，脑室外引流液浅黄色微混，有核细胞9X10^6/L、RBC 530X10^6/L、葡萄糖（Glu）7.03mmol/L；肺CT无明显渗出，复查头颅CT见轻度脑积水、术区及两侧脑室后角积血，疑有颅内感染，更改抗菌药物为美罗培南+利奈唑胺，并于次日行左侧脑室Ommaya囊外引流装置置入，并再次送脑脊液（CSF）检验和培养，常规、生化无明显感染征象。

6月1日、2日先后回报脑室外引流液和CSF培养均阴性。自6月1日起经Ommaya囊每日外引流300-350ml，引流液逐渐转清，体温下降。

6月5日Ommaya囊外引流量骤然减少，12小时引流量约10ml，疑引流管堵塞，予拔除Ommaya囊的外接引流管，期间未再复查CSF。

6月6患者复又昏迷，伴高热（最高39.8℃），血白细胞6.5X10^9/L，中性74.6%，CRP 169.7 mg/L，CSF有核细胞8X10^6/L、RBC 32X10^6/L、Glu 5.60mmol/L。

患者先后于5月30日、31日，6月2日抽血培养均阴性。

四、是 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP） 血流感染吗？

6月6日血培养危急值报告检出肺炎克雷伯菌（6月3日抽血标本），7日早上报告为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP），主管医生考虑CRKP血流感染，遂向抗菌管理部门提出静脉使用多粘菌素的申请。

结合患者病史，检验检查结果，微生物检出情况等研判，抗菌管理部门提出：（1）6月3日采集的4瓶血培养样本至6月7日仅1瓶报告检出CRKP，其他3份一直未生长，且之前连续数次血培养结果均为阴性，因此该瓶阳性生长菌株污染可能极大；（2）患者6月5日降钙素原（PCT）最高达27.32ng/ml，但6日早上已降至12.73ng/ml，明显下降，提示美罗培南抗菌治疗有效，更不考虑CRKP血流感染；（3）该菌株可能是经导管采集血标本污染所致，污染源为呼吸道及皮肤定植CRKP，因患者自5月27日起所送检痰培养中即反复检出CRKP；（4）本次发热原因为新发吸入性肺炎，因5月27日、30日及6月1日肺CT均示已吸收，但6月5日CT右下肺又有新发渗出，6日CT两下肺后基底段大片渗出（图1）。

综合上述各点，抗菌管理部门拒绝了使用多粘菌素的申请，责令主管医生做好返流误吸的相关防控措施，并停用利奈唑胺，只需保留美罗培南（1.0，q8h）。6月9日开始体温高峰下降，炎症指标继续降低（图2），至6月14日神志进一步改善，体温已基本正常（最高37.6℃），转出ICU。

五、命运多舛，颅内感染

转回神经外科病房当天，抗菌方案降阶梯为哌拉西林他唑巴坦。次日晨（6月15日）患者神志又变模糊，且体温上升（最高38.8℃），外科医生发现后枕部手术切口未愈且有渗液，明确为脑脊液漏，予床边紧急缝合切口，弹力绷带加压包扎。从左脑室Ommaya囊穿刺引流出黄色浑浊CSF送检，有核细胞3372X10^6/L，中性79%，Glu 1.0mmol/L，涂片找到G-杆菌，遂重新改为美罗培南抗菌。6月17日体温38.9℃，血周白细胞上升至13.9X10^9/L，CRP 176.7 mg/L，经Ommaya囊穿刺CSF有核细胞99668X10^6/L，中性93%，Glu 0.14mmol/L。当日，抗菌管理部门追踪到6月15日送检的CSF培养结果已检出CRKP，立即与主管医生联系。考虑颅内CRKP感染明确，感染途径为经未闭合的切口侵入，建议立即腰大池置管引流，并经腰大池引流管和经Ommaya囊各给予多粘菌素B 2.5mg/次，每日一次，但不需要静脉使用多粘菌素B。多粘菌素B持续使用至7月12日，体温及炎症指标逐渐恢复正常（图3）。自6月30日起多次复查CSF无明显异常。

自2022年7月下旬起，患者反复出现脑疝，头颅CT见第四脑室狭窄闭塞，小脑半球内侧及脑干脑组织肿胀，继发幕上脑室系统积水，脑室进行性扩大，考虑脑膜黏连导致CSF循环不畅。先后予左脑室外引流术、左脑室-腹腔分流术、右侧脑室Ommaya囊置入术、右侧脑室-腹腔分流术，但脑疝仍时有发生，至2023年3月21日患者突发心跳呼吸骤停，经抢救无效宣告临床死亡。

图1：患者肺CT变化过程。5月23日双下肺大片急性渗出（A）；5月27日（B）、30日（C）及6月1日（D）肺CT未见明显渗出；6月5日右肺少许新发渗出（E，红色圈注）；6月6日右上肺后段及两下下叶大片渗出（F，G）。

图2：5月21日-6月14日患者体温、血白细胞、炎症指标变化及抗菌药物使用情况

图3：6月15日-7月12日患者体温、血白细胞、炎症指标变化及抗菌药物使用情况

六、讨论

近年来，随着超广谱、新贵抗菌药物临床应用逐年增加，细菌耐药快速发展，多重耐药、泛耐药临床分离菌株日渐增多。由于耐药菌株营养要求低、环境适应能力强，可在医疗环境中长期驻留，已成为医疗机构，特别是ICU中常驻的耐药微生物，一旦发生感染，临床可选择的治疗药物非常有限。如何减少耐药菌株的传播，正确解读微生物检测结果，识别出真正的感染责任菌，避免被临床耐药菌株误导，一直以来都是感染诊治的重点及难点[1]。

本例患者开颅术后因术区积血积液、脑疝二次手术，术后长期驻留ICU。期间虽曾出现吸入性肺炎，但经哌拉西林他唑巴坦等抗菌治疗后很快治愈。由于长期留置外引流装置，手术切口愈合差，最终导致ICU常驻耐药菌株CRKP侵入颅内引起感染。术后重症感染是影响手术预后、困扰临床的重要因素，无论是颅内感染还是肺部感染，都严重影响患者预后。「跟着感觉（细菌报告）走」、「万一不能覆盖到……」，导致临床医生在遇到此类感染时经常选择超广谱抗菌药物、甚至「广覆盖」使用。

然而，临床微生物标本的检测结果受众多因素影响：标本送检时机、先前抗菌药物使用、标本类型、标本采集方法、标本运送的及时性、实验室检验质量，等等。临床标本检出的微生物只是临床分离菌株（clinical isolate），并不等于病原菌或感染责任菌（pathogen），因此，对于每一份临床微生物检测报告都需要经过专业科学的解读，鉴别是感染责任菌还是定植菌/污染菌株，不应盲目依据药敏选择抗菌药物[2]。

本例患者因血培养检出CRKP，加之前几天突发炎症指标升高，PCT从正常上升至27.32ng/ml，ICU医生不加分析就认为是CRKP血流感染，盲目地「见菌找药」，因此申请静脉使用多粘菌素。这种临床现象极其普遍，是近年来我国多粘菌素、替加环素、头孢他啶阿维巴坦等超广谱抗菌药物使用量急剧增加的最重要原因。实际上该例患者血培养初步报告CRKP时PCT已明显下降，提示当时美罗培南抗菌方案治疗有效，而且当时4瓶血培养仅有一瓶阳性，明显不符合病人实际感染征象和血流感染诊断标准。微生物检验结果若与病人感染实际情况不符，应相信病人实际情况而不是微生物检验结果，即使是无菌标本的培养结果，这是各级各类临床医生应该具有的基本临床思维。

我院抗菌药物临床应用在感染专家领衔的抗菌管理部门多年的专业管理和技术指导下，临床医生们对微生物标本检验结果的解读意识已经大幅提升，但专业解读能力依然不足。该例，抗菌管理部门依据患者肺部影像演进征象，明确6月5日开始的感染征象是新发吸入性肺炎所致，这是最常见的院内肺部感染；而4瓶血培养中仅1瓶阳性，分析是经导管采集血培养标本从而导致患者气道定植或患者皮肤黏膜定植的ICU环境常驻CRKP少量菌株发生污染，因之前患者气道分泌物已经反复多次检出CRKP。通过缜密严谨的感染诊治逻辑分析，抗菌管理部门果断拒绝了ICU医生静脉使用多粘菌素的申请，只保留美罗培南继续抗菌。数日后体温和炎症指标持续下降至基本正常而转出ICU，支持了抗菌管理部门的病情分析和诊治方案。

临床日常工作我们时常发现，痰、创面分泌物、尿甚至血、CSF等无菌标本培养检出耐碳青霉烯的CRAB、CRKP、CRPA、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌等革兰阴性杆菌，或MRSA等革兰阳性菌株，在没有使用体外敏感的抗菌药物情况下，患者感染转归也良好，这种抗菌治疗反应和检出菌株的矛盾现象，多提示微生物标本受到了污染，或因检出的高度耐药菌株毒立因子已基本散失，成为感染灶的伴随菌株。真正的感染责任菌株由于敏感性较好，在抗菌药物使用情况下常难以培养检出。因此，临床医生必须对感染病人进行详细检查分析，首先须明确是否存在细菌真菌感染，其次确定感染的具体部位，再次在首剂抗菌药物使用前规范采集合格的微生物标本及时送检，还要对病人感染状态和之前抗菌治疗反应与微生物检验结果相关性进行客观分析，最后审慎决定进一步治疗方案。医院抗菌管理部门也要严格把关，防止超广谱抗菌药物过度使用。

本例患者在ICU长期住院期间，因植入Ommaya囊引流致头皮手术切口愈合不佳、发生脑脊液漏，因而导致CRKP侵入颅内发生颅内感染。术后发生碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌颅内感染大多是因术后入住ICU，细菌经切口或引流管侵入，因此尽可能缩短ICU住院时间、密切关注切口和引流管的管理、切实做好解除隔离的院感防控措施非常重要，而非依靠抗菌药物预防。CSF培养阳性结果如上所述因存在污染可能依然不可靠，但该例CSF涂片也找到G-杆菌，说明CSF细菌载荷大，少量细菌污染是很难涂片检出，因此该例CSF颅内感染明确，而且细菌浓度很高。一旦发生CRKP等耐药菌颅内感染，现今国内外指南都推荐多粘菌素静脉使用联合局部使用[3,4]，目前绝大多数医生也是这样使用的。但文献报道[5]，即使在开颅手术后颅内感染情况下多粘菌素静脉给药后CSF中药物浓度也仅有血药浓度的5%，因此，静脉使用多粘菌素对于颅内感染是否确实有效？国外已有少数多粘菌素单独鞘注或脑室内给药治疗颅内MDR-GNB感染成功案例[6,7]，我院更已积累了20多例单独鞘注或脑室内给药多粘菌素B成功治疗MDR-GNB的病例。基于以上循证依据和全面分析，抗菌管理部门推荐该例鞘注和脑室内同时给予多粘菌素B，但不予静脉使用，效果确切，虽然该例最终在8个月后因脑膜黏连、脑疝死亡，但CRKP颅内感染是彻底治愈的。不同时静脉使用多粘菌素，不但降低抗菌药物耐药选择压力，也降低药物费用和相关不良反应的发生，值得大力推广。

参考文献

[1]徐领城,王选锭.难治性感染治疗:不只是抗菌药物[J].中华急诊医学杂志, 2018, 27(3):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2018.03.001.

[2]杨武,王选锭.正确认识脓毒症抗菌治疗的六个核心问题[J].中华急诊医学杂志, 2016, 25(4):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.04.001.

[3]Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America’s Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis[J]. Clin Infect Dis,2017,64(6): e34-e65. DOI: 10.1093/cid/ciw861.

[4]陈轶坚.多黏菌素类合理应用国际共识指南[J].中国感染与化疗杂志,2019,19(4):460-463. DOI: 10.16718/j.1009-7708.2019.04.023.

[5]Markantonis S L, Markou N, Fousteri M, et al. Penetration of Colistin into Cerebrospinal Fluid[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2009, 53(11):4907-10.DOI:10.1128/AAC.00345-09.

[6]Khawcharoenporn T, Apisarnthanarak A, MundyIntrathecal LM. Intrathecal colistin for drug-resistant Acinetobacter baumannii central nervous system infection: a case series and systematic review[J]. Clin Microbiol Infect,2010,16(7):888-894. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2009.03019.x.

[7]Pan S, Huang X, Wang Y, et al. Efficacy of intravenous plus intrathecal/intracerebral ventricle injection of polymyxin B for post-neurosurgical intracranial infections due to MDR/XDR Acinectobacter baumannii: a retrospective cohort study[J]. Antimicrob Resist Infect Control,2018,7(1):1–9. DOI:10.1186/s13756-018-0305-5.

作者简介

冯玮

医学硕士，主治医师，浙江大学医学院附属第二医院抗菌药物管理专职医生。临床一线工作多年，具有丰富感染诊治经验和出色的感染病例分析能力。

王选锭

浙江大学医学院附属第二医院呼吸科/感染科主任医师，教授，博士生导师，抗菌药物管理办公室主任。教育经历：临床医学本科、药理学硕士、呼吸和临床微生物学博士；工作经历：从事呼吸与感染诊治、抗菌药物管理、院感防控、临床微生物和数字医疗工作等30多年；抗菌管理：<全国抗菌药物管理整体解决方案>首席科学家；国家卫健委抗菌药物临床应用管理核心专家；全球抗生素耐药防控项目WHO特邀专家；率先发现并系统解决近30项感染诊治和抗菌管理难题；管理获奖：2019年全国药学管理第一名和最佳案例奖；2020年首届中国医院绩效管理最高奖项“最佳绩效奖”；2020年、2022年国家卫健委授予推进合理用药“全国年度人物”。

作者：冯玮 王选锭（浙江大学医学院附属第二医院抗菌药物管理办公室）；审校：王选锭

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【病例讨论】抽丝剥茧，看福尔摩斯如何析菌治病

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry