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摘要
尽管过去几十年针对支气管哮喘的治疗取得了巨大的进步，尤其是糖皮质激素的应用，当前哮喘仍是严重威胁人类健康的疾病，其发病率仍在不断上升。支气管哮喘患者大部分通过常规药物规范化的治疗能得到良好的控制，但是对于难治性哮喘，常规治疗难以凑效。自奥马珠单抗作为哮喘的靶向药物最先于2003年被美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于中重度过敏性支气管哮喘以来，不断的有新的分子靶向药物问世以及进行临床试验，使哮喘的治疗，尤其是重度哮喘的治疗开启了一个新的时代。本文对支气管哮喘治疗的靶向药物进行综述，以为哮喘的治疗提供新的思路。
关键词：支气管哮喘；靶向治疗；分子药物；新型药物；重度哮喘
依据 2018 全球哮喘防治倡议 ( Global Initiative for Asthma，GINA) 指南［1］， 轻度支气管哮喘的基础治疗为吸入糖皮质激素 (inhaled glucocorticosteroid，ICS) ， 中到重度患者需联用长效 β 受体激动剂 ( long-acting beta agonist，LABA) 。一部分中-重度支气管哮喘患者需要额外的治疗方法， 包括吸入长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、低剂量口服茶碱和/或白三烯受体拮抗剂。少数难治性患者在上述治疗的基础之上需增加抗IgE或抗 IL-5等靶向药物治疗。因此，哮喘的靶向药物为针对常规治疗无效的一种挽救性治疗手段。
近年的流行病学研究显示我国城区哮喘患者的症状控制率仅28.5%，总体控制水平不理想［2］。欧洲呼吸学会/美国胸科协会（European RespiratorySociety /American Thoracic Society，ERS /ATS）指出儿童或成人严重哮喘的比例并不十分明确，估算5%～10%的哮喘患者为此种情况［3］。而这些哮喘控制不佳的患者中，部分是由于药物选择不当、依从性差、吸入装置使用方法不对等造成的［4］。ATS于2000年制定了重度/顽固性支气管哮喘的诊断标准，该标准综合患者对激素的依赖情况、哮喘控制状态以及病情严重程度等进行判断［5］。当然，大部分哮喘患者为轻-中度，经过规范化系统治疗可达到完全控制状态。
而对于少部分就算采用规范化的常规治疗手段也难以达到哮喘控制的患者，亟需更好的治疗药物，尤其是针对哮喘发病机制的分子靶向药物［3］。
一、细胞因子在哮喘发生、发展中的作用
支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，气道炎症可存在于气管到终末细支气管，甚至肺实质中。气道炎症可导致特征性的结构改变，比如气道平滑肌增加、气道上皮的纤维化、气道杯状细胞增加（也称为黏液细胞化生）以及毛细血管增生，并最终导致气道高反应性、气流受限以及气道重塑［6］。细胞因子在哮喘发病中起关键性作用，特别是Th2型细胞因子，其与气道炎症的发生、发展密切相关［7］。
通过对与气道炎症密切相关的细胞因子进行深入研究，厘清他们的作用机制以开创新的治疗方法，不仅可抑制正在发生的炎症反应和阻止疾病的进展，而且可能逆转这些疾病已经产生的阻止损害和自然进程［8］。下文，将已经批准上市以及正在临床试验的治疗哮喘的靶向药物进行综述。
二、治疗支气管哮喘的分子靶向药物
1、抗IgE治疗
IgE是血浆中含量最少的一种免疫球蛋白，然而它却在变态反应性疾病中起到十分重要的作用［9］。致敏的机体接触过敏原后产生大量的过敏原特异性 IgE，其通过与气道组织中肥大细胞表面FcεRI 结合促进肥大细胞降解并释放活性介质，比如组胺、前列腺素（PEG）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并促进Th2 细胞的募集，最终引起支气管痉挛、小血管舒张、血管通透性增加以及黏液产生而引起哮喘症状［10］。因此，IgE是支气管哮喘致病、发生、发展的核心分子， 针对IgE的治疗为哮喘的理想靶标［11］。
在IgE被发现后20多年后，人们开始了抗IgE单抗的临床研究。Boulet等［12］于1997 年首次发表一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床研究阐述抗IgE的治疗。研究结果显示抗IgE治疗组患者进行过敏原激发试验 FEV1 与安慰剂比明显增加，且气道敏感性下降。同年，Fahy等［13］也对同样的抗IgE抗体（rhuMAb-E25）进行了临床研究，结果显示抗IgE能显著抑制IgE 与受体结合，并且抑制过敏性哮喘患者中吸入过敏原后的速发相及迟发相的反应。这两项研究均表明抗IgE治疗对于哮喘的积极作用，开启了哮喘治疗的分子药物时代［11，14］。
此后，越来越多的临床研究进一步证实抗IgE单抗对于支气管哮喘的有效性和安全性。奥马珠单抗为第一个成功开发的抗 IgE 的药物，并于2003年获得 FDA批准用于哮喘的治疗，2014年还批准其用于慢性荨麻疹的治疗［15］。
除了奥马珠单抗之外，还有一种称为ligelizumab的抗IgE药物正处于临床试验之中。ligelizumab早期临床试验表明其抑制游离IgE的能力比奥马珠单抗还强［16］，而且可降低轻度哮喘患者支气管对吸入过敏原的敏感性［17］。
2、抗IL-5治疗
嗜酸性粒细胞在哮喘发病过程中起十分重要的作用，而嗜酸性粒细胞的激活和成熟离不开IL-5。研究表明哮喘患者支气管活检组织中IL-5明显增高，并且支气管黏膜中IL-5的水平与疾病的严重程度密切相关［18-19］。抗IL-5治疗明显降低哮喘患者骨髓中成熟嗜酸性粒细胞以及支气管黏膜中嗜酸性粒细胞数量， 也可以减少哮喘患者外周血中嗜酸性粒细胞的数量［20-21］。因此，IL-5是理想的哮喘治疗靶点［22］。
Mepolizumab是较早进行临床试验的抗IL-5的药物。Mepolizumab是一种高亲和力的人源化能特异性结合 IL-5 的单克隆抗体， 其能阻止IL-5与嗜酸性粒细胞表面表达的IL-5受体复合物的α链相结合，从而阻止IL-5的生物学功能［23］。Flood-Page等［18］进行了mepolizumab的药物临床试验，纳入341位经吸入糖皮质激素治疗后仍有症状的哮喘患者，结果显示mepolizumab治疗后患者外周血及痰中嗜酸性粒细胞数量明显下降，但晨间PEF、FEV1、急性加重次数、症状评分、生活质量评估并没有明显改善。作者解释抗IL-5治疗哮喘没有出现预期中的效果可能原因为：嗜酸性粒细胞对于哮喘的症状和其他临床表现作用并不突出、患者没有进行仔细的分类等，需要进一步的研究来评估 mepolizumab的作用［18］。Pavord 等［24］进行一项多中心、双盲、安 慰 剂 对 照 的 临 床 试验评估mepolizumab对于有嗜酸性炎症表现的复发性严重哮喘的治疗作用，共纳入621位过去一年中痰嗜酸性粒细胞比例高于 3%、FeNO（fractional exhaled nitric oxide，呼出气一氧化氮） 大于 50 ppb 或哮喘患者的外周血嗜酸性粒细胞高于0.3×109/L的难治性哮喘患者。结果显示，mepolizumab 明显减少哮喘患者急性加重的次数，另外明显降低外周血和痰中嗜酸性粒细胞数量，并且安全性良好。Pelaia等［25］通过真实世界研究评估了mepolizumab对于嗜酸性哮喘的治疗作用，14例重度、口服糖皮质激素依赖的嗜酸性哮喘患者经过mepolizumab治疗至少24周后，哮喘控制评分（ACT）、急性加重次数、FEV1均得到明显改善， 口服激素用量明显减少，而且药物安全性良好。2016 年发表的Meta分析进一步证实了mepolizumab对于嗜酸性哮喘的治疗作用以及安全性［26］。Mepolizumab于2015年11月由FDA批准用于哮喘的治疗。
其他针对IL-5的药物有reslizumab、benralizumab。Reslizumab为 IL-5 的人源化单克隆抗体，临床试验表明其对于经常规治疗仍未控制的嗜酸性哮喘可明显减少哮喘急性发作以及提高肺功能［27］，其于2016年3月得到 FDA 的批准用于严重嗜酸性支气管哮喘的维持治疗。Benralizumab为IL-5受体α的人源化单克隆抗体， 其通过强化的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用几乎可全部清除体内的嗜酸性粒细胞［28］。临床试验表明benralizumab治疗可减少嗜酸性哮喘的急性发作、肺功能及哮喘控制评分［29］，2017年11月FDA 批准其用于严重的嗜酸性哮喘。
3、抗IL-4/IL-4R治疗
IL-4与IL-4受体（IL-4R）结合后通过多种机制促进过敏性炎症和支气管哮喘的发展。其可诱导Th0淋巴细胞向Th2型淋巴细胞分化并产生IL-4、IL-5、IL-9 以及IL-13，还可上调肥大细胞高亲和力IgE以及上皮细胞血管上皮细胞黏附 分子-1（VCAM-1）的表达，而使外周血中嗜酸性粒细胞数量增加［30-31］。因此，针对IL-4或IL-4R为治疗哮喘可能的潜在靶点。
Pascolizumab是最早开发的抗IL-4的人源化单克隆抗体。临床前期研究表明pascolizumab可抑制哮喘相关的上游和下游的事件，包括Th2细胞激活和IgE 的产生［32］。但因pascolizumab在随后的临床试验中表明其对于游离 IgE 影响甚微而终止了相关的研究［33］ 。Pitrakinra 是另一个 IL-4 通道的靶向药物， 其可同时阻断 IL-4 和 IL-13 的分子通道［34］。在两项独立的随机、双盲、安慰剂对照、平行组的2a 期临床试验中， pitrakinra 可减轻气道高反应性，缓解哮喘症状［35］。目前该药仍在进行临床试验，而且是注射剂和干粉吸入剂两种不同的剂型。
Altrakincept 为一种可溶性重组人 IL-4 的受体，其可与 IL-4 结合使其生物学功能失活。早期临床试验表明其可明显提高中度哮喘患者的肺功能( FEV1 及 PEF) ，而且高剂量组（1500 mg）在患者停止吸入糖皮质素后仍可维持哮喘控制［36］。进一步研究表明 IL-4Ｒ 耐受性良好，对于中度持续性哮喘有效［37］。但后续研究因其在哮喘患者中容易出现蛋白水解、效果不佳而未开展进一步临床研究。
Dupilumab是一种人IL-4受体的单克隆抗体，其可抑制 IL-4 和 IL-13 的信号通路。临床试验表明在不考虑患者嗜酸性粒细胞情况下，Dupilumab对在基础治疗上仍未控制的哮喘患者可明显提高患者肺功能并减少急性发作次数［38-39］。最近的一篇系统综述和 meta 分析进一步证实 dupliumab 可明显减少经基础治疗仍未控制哮喘患者年急性加重次数以及提高患者肺功能 ( FEV1)，该药物常见的不良反应为注射局部反应，但未发生严重不良反应［40］。目前该药已经批准用于治疗特应性皮炎，但尚未获得批准用于哮喘的治疗。
4、抗TSLP治疗
胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）与人类过敏性疾病密切相关。动物实验表明TSLP在过敏原诱导的哮喘模型小鼠肺中高表达， 而TSLP受体缺陷小鼠哮喘表现明显减轻，肺脏特异性TSLP转基因小鼠表现出以 Th2型炎症以及IgE增高的气道炎症和高反应性。进一步研究提示，TSLP 激活骨髓来源的树突状细胞并上调共刺激分子，产生Th2型细胞趋化因子CCL17。因此， TSLP 是启动气道过敏性炎症的重要因子和必要条件［41］。故而，针对TSLP的靶向治疗为哮喘等过敏性疾病的潜在靶点。
Tezepelumab是一种可特异性结合TSLP的人源化单克隆抗体，可阻止 TSLP与TSLP受体复合物结合。一项纳入31位轻度过敏性哮喘患者的小型临床研究中，tezepelumab与安慰剂相比可减轻患者的气道敏感性，减少血液中嗜酸性粒细胞数量以及FeNO含量［42］。另一项研究评估了tezepelumab对于采用中高剂量吸入糖皮激素联合长效β受体激动剂但仍未控制哮喘患者的治疗作用，采取随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，一共纳入 584位患者。患者分为3组，低剂量组给予每 4 周70 mg tezepelumab治疗，中剂量组为每4周140 mg，高剂量组为每2周280 mg。结果显示，与安慰剂相比三组患者52周急性发作频率分别下降 61%、71% 以及 66%，三组患者治疗52周后FEV1增加量均高于安慰剂组。而且，在不考虑入选患者基础嗜酸性粒细胞数量时得到的结果类似。整个临床试验共有6名患者因不良反应退出研究(实验组5人，安慰剂组1人) ，但无严重不良反应发生［43］。目前，tezepelumab正在进行Ⅲ期临床试验，尚未获得批准用于临床。
5、抗 IL-13 治疗
IL-13 为支气管哮喘发病中的关键分子。IL-13通过与 B 细胞、单核细胞、上皮细胞以及平滑肌细胞表面的 IL-13 /IL-4α 复合物结合而诱导激活并促进过敏性疾病的发展。IL-13 缺陷小鼠、IL-13 转基因小鼠以及 IL-13 中和试验都证实 IL-13 在支气管哮喘发病中的重要作用， 包括气道高反应性、肺部嗜酸性粒细胞浸润、黏液生成以及肺纤维化［44］。因此， IL-13 为哮喘治疗的潜在靶点。
Lebrikizumab是一种人源化单克隆抗体， 其可特异性地与IL-13结合并抑制其生物学功能。一项评估lebrikizumab对于吸入糖皮质激素治疗后仍未控制支气管哮喘的治疗情况，一共纳入了219位患者。经过12周的治疗， lebrikizumab 组患者FEV1较基线值平均提高 5. 5% ( P = 0. 02) ， 而在高骨膜蛋白亚组 FEV1 提高为8. 2% (P = 0. 03) ，低骨膜蛋白亚组 FEV1 提高为 1. 6% ( P = 0. 61) ，与安慰剂组比常见不良反应为骨骼肌相关的不适 ( P =0. 045) 。研究表明 lebrikizumab 可提高哮喘的肺功能，并且高骨膜蛋白水平的患者肺功能改善更加明显［45］。另一项关于lebrikizumab的3期临床试验一共纳入2148 例未控制的哮喘患者，结果显示其对于高生物标记物（骨膜蛋白≥50ng /ml，或血嗜酸性粒细胞≥300 /μl)的患者而言并没有明显降低哮喘的急性发作，然而却对于IL-13相关的生物学分子有明显的抑制作用［46］。目前，lebrikizumab仍在进行临床研究阶段。
Tralokinumab是另一种IL-13的人源化单克隆抗体，其通过与IL-13α受体 1及IL-13α受体2结合而抑制 IL-13 的功能［47］。近期一项研究评估了tralokinumab 对于严重、未控制哮喘的疗效和安全性。该研究分两部分完成， 其中 STＲATOS1 研究纳入1202 例受试者，398例每两周给予 tralokinumab 300 mg治疗，404例每四周给予tralokinumab300 mg治疗，另400例每两周给予安慰剂。STRATOS2 研究纳入849例受试者，427例每两周给予tralokinumab 300 mg治疗，422例每两周给予安慰剂治疗。结果显示在 STRATOS1研究tralokinumab相对安慰剂并不能明显减少患者的年度哮喘加重频率， 而对于FeNO≥37ppb的患者而言tralokinumab使得年度哮喘加重频率降低 44%（P = 0. 028）。在STＲATOS2 研究中，tralokinumab也不能明显减少FeNO高的患者哮喘加重频率。两项研究均表明tralokinumab安全性较好。总体上来看，tralokinumab对于FeNO高的哮喘患者而言存在不一样的结果，表明IL-13在严重哮喘急性加重过程中可能并不起核心作用［48］。目前该药仍在进行临床试验。
3、总结
针对使用常规疗法仍不能控制的哮喘，靶向药物治疗为患者提供了更佳的选择。目前已经获得批准上市治疗哮喘的靶向药物有：抗IgE的奥马珠单抗，抗IL-5的mepolizumab及benralizumab单抗，而更多的药物正在进行临床试验。相信不久的将来，供患者选择的药物会更多，而且更有效。
但是，也应该看到这些药物的使用都是在基础治疗上进行增加的药物，而不是单用药。这说明这些药物仍然属于改善症状、控制病情的药物，疗程应当足够长，而且至少目前来看还没有停药的指征。当然，随着这些药物在临床的使用，更多的研究包括如何调整剂量、如何停药、扩大适应症、药物不良反应等问题将会更加明朗和清晰。
另外，这些药物主要针对Th2型支气管哮喘。因此，对于患者选择还需要临床医生依据病史及详细的实验室检查等资料进行仔细判断的。哪些患者使用这些药物可能获益，哪些患者使用后可能起效比较慢或者根本无效，那么在使用药物之前，应该对患者有一个全面的评估，以将最佳的药物给予正确的患者。
* 参考文献：略
主编：尹佳 责编：姚煦
作者：甘辉，刘光辉，喻明霞
作者单位：430071 武汉，武汉大学中南医院过敏反应科（甘辉、刘光辉），检验科（喻明霞）
通信作者：刘光辉，
E-mail: ghliu-3488@163.com
DOI:10.3969j.issn.1673-8705.2019.02.012
基金项目: 国家自然科学基金（81472033，30901308）；湖北省卫生计生委科研项目（WJ2015Q021）
责编简介
姚煦
医学博士，主任医师，博士生导师，中国医学科学院皮肤病研究所过敏与风湿免疫科主任。长期从事皮肤科的临床、教学和科研工作。2009-2010年赴美国约翰霍普金斯大学医学院过敏和临床免疫中心研修。临床专长为①特应性皮炎、湿疹、药疹和接触性皮炎等过敏性皮肤病；②红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病；③银屑病及银屑病关节炎。科研方向为过敏性皮肤病免疫学发病机制研究。先后进行了红斑狼疮遗传易感性研究、药物过敏体外诊断试验研究、特应性皮炎经皮致敏的机制研究、尘螨纳米疫苗诱导机体免疫耐受机制的研究等。