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前言
军团菌肺炎是社区获得性肺炎中的少见类型，但有较高的比例发生重症肺炎。散发的军团菌肺炎易被误诊漏诊，重症军团菌肺炎多合并全身多系统损害，对临床医生迅速做出准确的判断形成较大的干扰。现报道一例重症军团菌肺炎，并结合文献进行讨论。
临床资料
患者，男，28岁，医生。因「发热伴咳嗽13天，神志不清伴抽搐2天」于2013年7月26日门诊以「重症肺炎」收住入院。患者于2013年7月14日劳累后出现发热，体温最高39℃，伴全身肌肉酸痛，口服感冒药未见好转，予以静滴抗感染药物（不详），三天后体温有所下降。7月19日再次高热达40℃，伴咳嗽咳痰，为铁锈色痰，痰量多，伴肌痛、出汗、乏力，无明显寒战，无头痛及胸痛，到当地医院行胸片示左肺炎（图1）。
【图1】胸片（2013-07-19）：左肺片状渗出影
查血常规WBC：8.28×10^9/L、N：85.5%，CRP：200mg/L，先后予头孢呋辛酯、阿奇霉素、左氧氟沙星、痰热清等治疗，仍高热不退。血气分析示I型呼吸衰竭。7月22行胸部CT检查（图2）示左上肺大片渗出影，部分实变。
【图2】胸部CT（2013-07-22）：左上叶大片渗出影，部分实变
7月23日转到某专科医院，复查胸片（图3）示左肺炎症较前进展，仍有高热，出现表情淡漠。
【图3】胸片（2013-07-23）：左肺炎症较前加重
查尿沉渣：蛋白2+、尿潜血：2+；谷丙转氨酶：97IU/L、谷草转氨酶：280IU/L、白蛋白：30g/L，血钠126mmol/L，肌酸激酶2398U/L，甲型流感病毒及巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒等抗体IgM均为阴性，HIV抗体阴性，真菌（1-3）-β-葡聚糖 399.3pg/ml，痰涂片找到革兰阳性菌及阴性菌，涂片找到孢子和菌丝。
先后予以头孢噻肟、比阿培南、莫西沙星、亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、美罗培南、利奈唑烷、卡泊芬净抗感染。并予甲强龙静脉抗炎症反应，谷胱甘肽保肝等对症支持治疗，病情进一步加重（病程中血象及CRP变化见表1，肝肾功能及肌酶变化见表2，动脉血气变化见表3）。
表1：入院前血象及CRP结果
表2：入院前肝肾功能及肌酶结果
表3：入院前动脉血气结果
7月25日出现手足抽搐伴烦躁不安，加用甘露醇脱水，7月26日出现神志不清，呼之不应，予以无创面罩给氧未见好转，立即转到我院。患者既往体健，无传染病史，无特殊接触史，无不良嗜好，父母健在，已婚未育。
入院检体
T 36.0℃，P 100次/分，R 30次/分，BP 120/80mmHg。口唇略紫绀，颈软无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，胸廓对称无畸形，双肺叩诊浊音，听诊呼吸粗，左肺可闻及湿性罗音。心界正常，心率100次/分，律齐，心音正常无杂音。腹平坦，腹软无压痛。病理征、脑膜刺激征阴性。
本病例的特点
1、青年男性，医师，急性起病；2、发热、气急、意识障碍；3、左肺为主的进展性渗出、实变病灶；4、进展迅速、多种抗感染方案治疗无效；5、白细胞无明显升高，进行性加重的呼吸衰竭，多脏器功能损害。
根据以上的病史特点，青年、急性起病、发热、肺渗出及实变、呼吸衰竭，诊断的方向首先还是应该聚焦于肺部感染性疾病，为重症社区获得性肺炎。但是，患者的诊疗过程有很多困惑或者未知的信息，给临床医生确定诊疗方向带来巨大的干扰。
比如：为什么前期抗感染方案覆盖了绝大部分病原体，还是无效？如何解释严重的意识障碍？什么原因导致以肝功能损害为主的严重多脏器功能损害？是否有潜在的非感染性疾病？等等。如何解释这些问题是诊断的关键。
但临床医生换一个角度，将所有这些问题不看做干扰决策的困难，而是帮助明确诊断的线索，诊断思路就会豁然开朗了。当我们将该患者的已知的诊断核心（重症社区获得性肺炎）加上一系列未知原因的临床特点：快速进展、白细胞不高、意识障碍、多脏器功能损害、电解质紊乱、常规抗感染无效等。此时自然就会有一个疾病会浮现在视野中：军团菌肺炎。
当我们查阅文献就会发现，这些都是军团菌肺炎的临床特点。并且，虽然军团菌感染在CAP中是少见病因，但在细菌感染导致的重症CAP中，军团菌是仅次于肺炎球菌的第二常见病原体。所以，患者的临床诊断可以迅速锁定为重症军团菌肺炎。
当然，明确主要方向后还需要鉴别肺炎球菌肺炎、真菌性肺炎、过敏性疾病、自身免疫疾病等疾病。该患者的临床特点以上疾病都不作为首先考虑，但其职业为临床医生，尚不能完全排除耐药菌感染的可能。所以，我们决定初步的抗感染方向为覆盖军团菌和耐药阴性菌。
确定诊断方向后，在选择抗感染方案时，临床医生遇到第二个困难：具有抗军团菌作用的大环内酯类和喹诺酮类药物都有潜在的肝脏毒性，而此时患者已有较严重的肝功能损害，能否使用？是否要减量使用？并且此类药物在外院都已使用过，并无明显疗效，是否能继续使用？
我们分析，首先，前期治疗中抗感染药物更换过于频繁，使用上述药物的时间很短，其临床疗效尚不足以判断药物作用。其次，患者既往无肝炎及慢性肝病病史，所以肝功能损害不是肝脏的基础疾病是原发病的继发损害。此时，只有迅速、有效控制原发病才是保护肝功能的最好措施。所以，针对该患者，不仅可以选择喹诺酮类药物，还应该适当增加剂量，以求更确实的疗效。
患者入院后血氧饱和度波动在70%~80%之间，呼吸急促，立即行气管插管接呼吸机辅助通气。同时以「左氧氟沙星静滴（0.75g，qd）+帕尼培南倍他米隆静滴 （1g，q12h）」抗感染治疗，并予甲强龙20mg 静推 q12h减轻炎症反应。
3天后（7月29日）患者体温降至37℃。床旁胸片（图3）显示左肺大片渗出影，较入院前有所吸收，其白细胞总数、中性百分比、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、CRP及ESR也较入院时有明显下降。气管镜下肺泡灌洗液回报找到革兰阴性菌、阳性菌及孢子和菌丝，7月30日血清军团菌抗体1型和3型均为阴性。
此时，虽然军团菌抗体阴性，肺泡灌洗液找到多种病原体，但患者临床状态明显好转，说明前期的诊疗方向是正确的。并且军团菌血清型有10余种，而且检验的手段有限，单次检查结果并不能排除诊断。结合患者的整体情况临床进一步支持军团菌肺炎诊断，遂停用帕尼培南倍他米隆及皮质激素。
患者病情继续好转，8月1日顺利拔管脱机。8月9日胸部CT（图4）示左上肺实变影较入院时有所吸收，各项指标进一步好转（表四）。停用左氧氟沙星及卡泊芬净静滴，改为口服左氧氟沙星片剂治疗（0.5g/日），期间体温一直正常，遂于8月13日出院，此时外送北京疾病控制中心的军团菌检测结果才提示军团菌PCR阳性。出院后继续口服左氧氟沙星片2周，8月27日复查胸部CT（图5）示两肺炎症较前明显吸收。
【图4】（左）胸部CT（2013-08-09）：左上肺渗出实变影较治疗前好转
【图5】胸部CT（右）（2013-08-27） 两肺炎症基本吸收
讨论：仔细的回顾病史，认真的查体尤为重要，特别应重视患者的一些「肺外症状」
军团菌是兼性细胞内寄生的革兰阴性杆菌，好发于夏季、秋季，主要经呼吸道传播，气溶胶是主要载体，空调冷凝水和冷却塔的循环水是传播的主要来源。军团菌肺炎占需住院治疗的社区获得性肺炎的1%~8%，未经正确治疗时的死亡率高达20% [1]。虽然有观点认为嗜睡、意识障碍、低钠血症、合并胃肠道症状等表现可提示军团菌肺炎，但总体而言，本病的临床表现缺乏特异性。因此军团菌肺炎的诊断标准除了临床感染症状及影像上的炎性改变以外，主要靠呼吸道分泌物、血、胸水等体液的军团菌培养阳性，直接荧光法阳性，或间接荧光法滴度升高以确诊。红霉素是最早认为对军团菌有效的药物，后续的研究发现阿奇霉素、氟喹诺酮类药物对军团菌肺炎的疗效与红霉素，并且氟喹诺酮类药物的不良反应更少，能更早的改善感染患者的临床症状 [2]。该患者于7月份发病，在医院有空调环境中工作，结合其临床表现及实验室检查，符合典型军团菌肺炎的特点。尽管发病2周时的血清军团菌抗体为阴性，但导致肺炎的军团菌血清型有10余种，而目前临床上常见检测仅1型、3型及6型，因此在缺少微生物学证据的情况下，我们仍首先考虑军团菌感染。用药后患者体温、肝酶、肌酶等异常指标也恢复正常，随后逐渐停用其他抗感染药物，仅左氧氟沙星继续治疗至好转出院。
该患者在病程初期抗革兰阳性菌、阴性菌及真菌药物广覆盖，症状仍进行性加重，考虑为难治性肺炎。难治性肺炎指在接受抗感染治疗的情况下，社区获得性肺炎的患者没有获得显著改善的一种临床情况，包括进展性肺炎和治疗无反应性肺炎两类 [3]。治疗无反应肺炎的原因主要为感染性、非感染性和原因不明三类，其中感染性因素占40% [4]。
在临床中，对于初始治疗效果欠佳的无反应性肺炎，特别是用药24小时后临床情况恶化，72小时内临床情况不稳定，或7天后无合适原因能够解释治疗反应缓慢的病例，首先应当判断肺炎的诊断是否正确，是否有非感染因素存在。如确为感染性疾病，再应考虑宿主因素、病原体以及抗感染药物合理应用的问题，积极通过系统的检查手段，同时结合影像学资料进行再分析，从而获得特异性的诊断。在分析过程中，仔细的回顾病史，认真的查体尤为重要，特别应重视患者的一些「肺外症状」。
例如该患者，如果早期能够把低钠、肌肉酸痛、神志改变与肺内炎症统一联系起来，在诊断中考虑到军团菌的可能，坚持氟喹诺酮类或大环内酯类药物的使用，其治疗的效果可能会更好。
作为呼吸危重症医师，我们需要在最短的时间内获得正确的诊疗方向，并且大部分患者会有多种纷繁而看似毫无头绪的临床问题。此时临床医生应该将所有的问题作为诊疗的线索，而不是做出判断的障碍。在分析病情时将已知的问题作为思路的主干；用那些和尚未明确的问题去丰富主干上的信息。这样就不难对诊疗的方向做出准确的判断了。另外在遇到相互矛盾的问题时，要分清主要矛盾和次要矛盾，必要时要及时进行取舍，以保证治疗的顺利进行。
参考文献
[1] BMW Diedren. Legionella spp and Legionnaires’disease[J].Journal of Infection, 2008,56(1):1-12.
[2] Griffi n AT,Peyrani P,Wiemken T,et al.Macrolides versus quinolones in Legionella pneumonia: results from the Community-Acquired Pneumonia Organization international study[J].Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(4):495-499.
[3] Lionel A. Mandell, Richard G. Wunderink, Antonio Anzueto, et a. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults.Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27–S72.
[4] Sialer S, Liapikou A, Torres A. What is the best approach to the nonresponding patient with community-acquired pneumonia? Infect Dis Clin North Am. 2013;27 (1):189-203.
作者｜董宇超、焦洋、黄怡 - 上海长海医院呼吸与危重症医学科