研究要点解读

1. 本研究通过大规模人群队列，首次在中国人群中揭示血尿酸与VTE显著相关，随着尿酸水平升高，肺栓塞发病和复发风险都显著增加。基于孟德尔随机化分析进一步揭示了两者之间的潜在因果关系。

2. 本研究将大规模队列研究和基因研究的证据结合起来，为揭示东亚人群中血清尿酸水平和VTE之间的因果关系提供了更可靠的推断。

3. 阐明高尿酸血症与VTE的关联对临床实践具有重要意义，有利于帮助医护人员制定更有效的预防和治疗策略，降低患者发生肺栓塞的风险。

4. 基于饮食或生活习惯的调控尿酸水平，可能为预防VTE提供一个重要的思路，评估高尿酸血症发生VTE的风险将有助于及早发现高危人群，并采取适当的干预措施，降低致死性肺栓塞及相关并发症的发生率。

5. 下一步仍然需要更多的验证性研究，以进一步解释尿酸对VTE的影响机制，并确定干预尿酸水平的真实临床获益。

7月26日，中日友好医院王辰院士、翟振国教授团队在《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》发表了最新研究论文《Association between uric acid and risk of venous thromboembolism in East Asian populations: a cohort and Mendelian Randomization study》。该研究基于队列和孟德尔随机化研究发现，尿酸与VTE之间存在潜在的因果关系。在未来的临床实践中，控制患者的尿酸水平可能成为预防肺栓塞发生的重要措施之一。此外，重点评估高尿酸血症患者发生肺栓塞的风险将有助于及早发现高危人群，并采取适当的干预措施，降低肺栓塞及相关并发症的发生率。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100848

作者解读

背景：

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），是一种严重的内科疾病，据报道在东亚血统人群中的发病率为每10万人中3.2-17.5例[1,2]。尿酸（UA）是嘌呤代谢的最终产物，主要来源于膳食，如富含嘌呤和谷氨酸的食物，以及内源性来源，如核酸的分解[3-5]。在欧洲人群中，血清尿酸（SUA）水平与静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加和复发有关，但二者间的潜在因果关系仍不清楚[6]。而在东亚人群中，更是缺乏有关SUA与VTE关联性的大规模研究。因此，该研究旨在通过两个全国性中国人群队列量化SUA与VTE的关系，并使用孟德尔随机化（MR）估计SUA与VTE之间的因果效应。

方法：

VTE病例数据来自中国肺血栓栓塞登记研究（CURES），这是一项 2009 年至 2015 年间进行的PTE患者多中心登记研究[7]。而对照组的数据则来自2015年中国健康与退休纵向调查（CHARLS），这是一项针对45岁以上中国成年人的全国性调查[8]。作者通过1:1倾向性评分（PSM）建立对照组并平衡潜在混杂因素的影响后，比较病例组与对照组之间SUA水平的差异。此外，作者使用三次样条曲线模型来测量SUA与VTE复发风险之间的关系，并调整包括性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、糖尿病、甘油三酯、总胆固醇和肌酐在内的多个协变量。在此基础上，作者还进行了双样本MR分析以推断SUA和VTE之间的潜在因果关系。其中，SUA汇总数据来自BioBank Japan的一项全基因组关联研究（GWAS，BBJ_UA），VTE汇总数据来自一项针对中国人群的GWAS研究，并使用了另外一项大规模 SUA 汇总数据对结果进行验证（META_UA）[9-11]。

图1 研究流程图

结果：

研究纳入了包括来自CURES的3754例VTE患者和来自CHARLS的10,477例对照组。与对照组相比，VTE患者的SUA水平明显较高（325.03 vs. 294.42 mmol/L，P < 0.001）。在进行PSM后，2751名VTE患者与2751名对照组成功匹配，而匹配后VTE患者组的SUA水平仍显著高于对照组（317.95 vs. 295.75 mmol/L，P < 0.001）。三次立方样条模型估计了SUA水平与VTE复发风险之间的非线性关系，分析表明，随着SUA水平的升高，VTE复发风险逐渐增加（P < 0.0001）。

表1 与对照组相比，VTE患者的SUA水平明显较高

图1 cubic-spline 分析表明，随着SUA水平的升高，VTE复发风险逐渐增加（P < 0.0001）。

研究进一步纳入了来自BBJ_UA的217个独立 SNPs 和来自META_UA的234 个独立SNPs作为工具变量，这些 SNPs与SUA水平有显著关联（F统计值均大于10）。基于反方差加权法（MR-IVW）的MR分析表明，SUA对VTE具有正向因果效应（BBJ_UA：β=0.17 [0.05，0.29]和META_UA：β=0.14 [0.01，0.27]）。敏感性分析中，最大似然法（ML）、MR-RAPS和MR-PRESS分析的结果与MR-IVW一致。Leave-one-out分析表明，SUA与VTE之间的因果效应结果稳定，不受任何单个SNP的影响。反向MR分析显示，SUA和VTE之间不存在反向因果关系。为了消除其它潜在混杂因素的影响，作者还进行了多变量MR分析，同时纳入了9个可能对SUA有影响的协变量（LDL, HDL, TG, TC, DM, DBP, SBP, CK, BMI）。多变量MR分析结果显示，在控制多个混杂因素后，SUA与VTE之间依然存在稳健的因果效应，进一步支持了SUA水平升高会增加VTE风险的结论。

图2 两样本孟德尔随机化揭示了SUA和VTE之间的因果关系

解释：

该研究首先利用两个全国性中国人群队列对SUA与VTE进行了关联分析，分析结果表明，随着SUA水平升高，VTE发病和复发风险都显著增加。基于多种方法的MR分析进一步揭示了SUA与VTE之间的潜在因果关系。在敏感性分析和验证分析中，SUA与VTE之间的因果效应在不同的MR方法和SUA数据中均保持一致且稳健。最后，作者进行了多变量MR分析，在控制了其它混杂因素后得到了与单变量MR一致的结果，证明了SUA是VTE的独立危险因素，且二者可能存在因果关联。

该研究首次将大规模队列研究和MR研究的证据结合起来，为揭示东亚人群中SUA和VTE之间的因果关系提供了更可靠的推断。而阐明高尿酸血症与肺栓塞之间的关系对临床实践具有重要意义，有利于帮助医护人员制定更有效的预防和治疗策略，降低受影响患者发生肺栓塞的风险。在未来的临床实践中，控制患者的尿酸水平也可能成为预防肺栓塞发生的重要措施之一。此外，重点评估高尿酸血症患者发生肺栓塞的风险将有助于及早发现高危人群，并采取适当的干预措施，降低肺栓塞及相关并发症的发生率。

研究团队：翁昊艺博士、李昊搏博士和张竹博士为该文章的共同第一作者。研究工作得到北京市科技新星、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金等项目的支持。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA. Venous thromboem- bolism. Lancet. 2021;398(10294):64–77

2. Zhang Z, Lei J, Shao X, et al. Trends in hospitalization and in- hospital mortality from VTE, 2007 to 2016, in China. Chest.2019;155(2):342–353

3. Kubota Y, McAdams-DeMarco M, Folsom AR. Serum uric acid, gout, and venous thromboembolism: the atherosclerosis risk in communities study. Thromb Res. 2016;144:144–148

4. Țăpoi, L.; Șalaru, D.L.; Sascău, R.; Stătescu, C. Uric Acid—An Emergent Risk Marker for Thrombosis? J. Clin. Med. 2021, 10, 2062

5. Huang CC, Huang PH, Chen JH, et al. An independent risk of gout on the development of deep vein thrombosis and pulmonary em- bolism: a nationwide, population-based cohort study. Medicine (Baltimore). 2015;94(51):e2140

6. De Lucchi L, Nardin C, Sponchiado A, et al. Serum uric acid levels and the risk of recurrent venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2021;19(1):194–201

7. Zhai Z, Wang D, Lei J, et al. Trends in risk stratification, in-hospital management and mortality of patients with acute pulmonary em- bolism: an analysis from the China pUlmonary thromboembolism REgistry Study (CURES). Eur Respir J. 2021;58(4):2002963

8. Zhao Y, Hu Y, Smith JP, Strauss J, Yang G. Cohort profile: the China health and retirement longitudinal study (CHARLS). Int J Epidemiol. 2014;43(1):61–68

9. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Genetic analysis of quantitative traits in the Japanese population links cell types to complex human diseases. Nat Genet. 2018;50(3):390–400

10. Nakatochi M, Kanai M, Nakayama A, et al. Genome-wide meta- analysis identifies multiple novel loci associated with serum uric acid levels in Japanese individuals. Commun Biol. 2019;2:115

11. Zhang Z, Li H, Weng H, et al. Genome-wide association analyses identified novel susceptibility loci for pulmonary embolism among Han Chinese population. BMC Med. 2023;21(1):153

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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