老年男性发热乏力气促,淋巴结肿大+糖代谢增高,数次骨穿与活检未发现肿瘤,机会性病原体同时感染带来哪些线索?诊断方向?
来源: SIFIC感染视界 2023-07-26

一、病史简介


男性,68岁,江西人,2023-02-01入中山医院感染病科。



主诉:发热伴乏力气促5月余。



现病史:


2022-08 出现低热,Tmax 38℃,伴乏力、活动后气促,2022年9月初至当地医院查胸部CT:两肺多发散在粟粒结节、团片影及肺门纵隔增大淋巴结;支气管镜检查:无异常发现。CT引导下肺穿刺活检,病理:肺泡间隔变窄,肺泡上皮显增生,间质纤维组织增生显著,较多慢性炎细胞浸润;特染阴性。予抗感染(具体方案不详),低热、乏力、气促等较前缓解出院。


2022-10 再次出现发热, 2022-11-03至当地三级医院查WBC 13.56*10^9/L,Hb 83g/L,PLT 433*10^9/L;ESR 55mm/h,CRP 145.04mg/L,ALB 29.8g/L,Scr 65.6μmol/L,T-SPOT、G试验、GM试验阴性。胸部CT:两肺结节、斑片、条索影,矽肺并感染可能。纵隔内多发稍大淋巴结。EBUS-TBNA (超声内镜引导下的经支气管针吸活检) ,病理:血凝物中见少许淋巴组织,组织聚集伴碳末沉积;另见少许游离的粘膜上皮,细胞未见异型。先后予哌拉西林/他唑巴坦、青霉素、莫西沙星抗感染,发热无好转。


2023-01-11 仍反复发热,再次至当地三级医院WBC 15.76*10^9/L, Hb 71g/L,PLT 53*10^9/L, ESR 68mm/H,CRP 147.4mg/L,PCT 4.52ng/mL;ALB 16.1g/L。血培养阴性;痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性,细菌、真菌培养阴性。胸部CT:双肺弥漫分布结节及散在斑片状密度增高影,纵隔及右侧心膈角肿大淋巴结。骨穿+活检,病理:不能排除骨髓增殖性肿瘤;浆细胞比例增高。予头孢曲松2g qd+左氧氟沙星0.5g qd ivgtt(01-11~01-15)→亚胺培南/西司他丁1g q8h(01-15~01-24)→哌拉西林/他唑巴坦4.5g q12h+莫西沙星0.4g qd ivgtt(01-24~01-30)。01-19~01-28予甲泼尼龙40mg qd ivgtt抗炎。停用激素后仍有发热,伴乏力、纳差。2023-02-01为明确发热、肺部病灶、血二系下降原因收入中山医院感染病科。


患病以来,精神稍软,纳差,夜眠可,二便无殊,体重近半年来下降8Kg。



既往史及个人史:发现酒精性肝硬化2年,未予治疗。




第一次住院

(2023-02-01至2023-02-10)


二、入院检查


【体格检查】


T:37.2℃,P:64次/分,R:20次/分,BP:125/70mmHg


双侧锁骨上窝、腋窝、腹股沟可扪及肿大淋巴结,1cm-2cm不等,质地韧,活动度尚可,边缘清晰;双肺听诊呼吸音清,心率64次/分,律齐。腹平软,肝脾肋下未及,肝肾区无叩击痛。双下肢轻度凹陷性水肿。


【实验室检查】


血常规:WBC 19.88X10^9/L,N 90.4%,Hb 70g/L,PLT 135X10^9/L;

炎症标志物:hs-CRP 90.4mg/L,ESR 59mm/H,PCT 1.75ng/mL;SAA 910mg/L;铁蛋白 973ng/mL

生化:ALT/AST 12/7 U/L;ALB 32g/L;Scr 64 μmol/L;

NT-pro-BNP 811pg/mL,cTnT正常;

D二聚体 5.2mg/L;

T-SPOT A/B :1/0(阴性/阳性对照: 0/530);1-3-β-D葡聚糖、隐球菌荚膜抗原、GM试验、EBV-DNA、 CMV-DNA均(-);

细胞因子:TNF 36.1pg/mL, IL1β 5.7pg/mL, IL2R 4539U/mL, IL6 262pg/Ml,IL 10 34.6pg/mL;

细胞免疫:淋巴细胞计数 1274 cells/μL, Th细胞绝对计数 749 cells/μL;

肿瘤标记物:CYFRA21-1 4.8ng/mL,SCC 8.7ng/mL,其余(-);

免疫球蛋白、甲状腺功能、自身抗体、免疫固定电泳、抗HIV抗体、梅毒抗体均(-);


【辅助检查】


心超:各瓣膜未见赘生物;


浅表淋巴结+肝脾彩超:双侧锁骨上窝、腋窝、腹股沟淋巴结肿大;慢性肝病;脾肿大;


PET/CT:1.考虑为血液系统病变累及全身多处(双侧颈部及锁骨区、纵隔、双侧肺门、右侧心膈角、双侧腋窝、肝门区及腹膜后、右侧腹股沟)淋巴结可能,均为炎性淋巴结不除外;2.两肺炎症;两肺多发粟粒样结节;3.脾大。



三、临床分析



病史特点:老年男性,慢性病程,以「反复发热伴乏力气促」为主,既往无明确免疫抑制基础,血白细胞和中性粒比例、血沉、CRP、PCT升高,PET/CT:双肺弥漫分布结节及散在斑片状病灶,肉芽肿性病变可能大;多发淋巴结肿大伴糖代谢增高(肺门、纵隔、心膈角、腹膜后、腹股沟淋巴结)。常规抗细菌感染无效,血红蛋白、血小板进行性下降。外院骨穿+活检、EBUS-TBNA、CT引导下肺穿刺活检均未见肿瘤证据。诊断与鉴别诊断考虑如下:


1、感染性疾病


反复发热,病程长达半年,无明确免疫抑制基础,多次查白细胞、中性粒比例、CRP及ESR、PCT均明显升高,要考虑感染性疾病可能。感染部位可能为肺及多处淋巴结。该患者已行心超、PET/CT、头颅CT等初步排除了如腹盆腔深部脏器脓肿、心内膜炎、颅脑等隐匿部位感染;外院广谱抗细菌无效,需考虑特殊病原体引起的慢性感染(如结核或非结核分枝杆菌、诺卡菌、真菌、巴尔通体、病毒、寄生虫等)可能。必要时可PET/CT代谢增高灶处穿刺活检;另一方面,完善病原宏基因二代测序(mNGS)查找病原体。


2、非感染性疾病


肿瘤性疾病:长期反复发热伴全身多发淋巴结肿大,血二系进行性下降,需警惕淋巴瘤。虽然外院CT引导下肺穿刺、EBUS-TBNA及骨髓活检均未见明确肿瘤依据,但由于疾病进展,组织病理可能发生变化,可根据PET/CT检查寻找代谢较高的病变部位再次活检,必要时重复骨穿明确诊断。


四、进一步检查、诊治过程


2023-02-03 支气管镜检查:各级支气管通畅,粘膜光滑,未见新生物。

送检肺泡灌洗液、肺组织、4R组纵隔淋巴结:涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性;XPERT-TB阴性;细菌、真菌、曲霉培养均阴性;

支气管镜刷检、Rose、4R组淋巴结:未见明确恶性肿瘤细胞。


2023-02-06 介入B超下右侧腹股沟肿大淋巴结穿刺活检,予甲强龙40mg ivgtt bid抗炎。


2023-02-06 随访血常规:WBC 16.9X10^9/L,N 85.6%,Hb 55g/L,PLT 91X10^9/L;2023-02-09随访血常规:WBC 9.41X10^9/L,N 80.2%,Hb 47g/L,PLT 75X10^9/L。


2023-02-07 肺组织及纵隔淋巴结病理(02-03送检):未见肿瘤证据。



2023-02-07 外院骨髓活检我院病理科会诊:肿瘤不除外,建议复查,患者及家属拒绝。



2023-02-08 肺泡灌洗液mNGS:耶氏肺泡子菌(种严格序列数 4248);EBV(种严格序列数 381);CMV(种严格序列数 233)。



2023-02-09 予SMZ-TMP 0.96g bid po抗感染。右侧腹股沟淋巴结病理(02-06送检):淋巴结组织增生性病变。



2023-02-10 右侧腹股沟淋巴结(02-06送检):Bcl2、Bcl6、C-myc基因断裂FISH检测均阴性。


患者目前恶病质状态、血红蛋白及血小板进行性下降,反复与病理科、血液科讨论,考虑血液系统肿瘤不能除外,噬血风险高,且合并肺孢子菌肺炎,病情危重,预后差,反复详细告知患者家属目前病情,建议复查骨穿+活检、完整淋巴结活检进一步查找病因,因经济原因,拒绝上述检查,要求出院回当地继续诊治。


2023-02-10 予SMZ-TMP0.96g bid+醋酸泼尼松50mg qd口服出院,嘱出院后尽快至当地医院血液科就诊。


第一次出院后随访


2023-02-14 出院后肺组织、纵隔淋巴结、支气管镜后痰、右侧腹股沟淋巴结、肺泡灌洗液分枝杆菌培养:分枝杆菌培养:非结核分枝杆菌(+)。



2023-02-14 右侧腹股沟淋巴结(02-06送检):MYD88基因第5号外显子、T/B基因重排PCR阴性。


2023-02-15 电联家属,患者出院后仍反复发热,Tmax 38.5℃,2天前出现鼻出血,量不大,当地对症处理后血止。告知家属,患者多种多部位标本NTM培养阳性,考虑播散性NTM感染,建议尽早返我院进一步治疗。同时联系微生物室行NTM菌种鉴定及药敏检测。



第二次住院

(2023-02-20至2023-03-06)


第二次入院检查


【实验室检查】

血常规:WBC 5.44X10^9/L,N 83%,Hb 67g/L,PLT 4X10^9/L;

炎症标志物:hs-CRP 182.3mg/L,ESR 24mm/H,PCT 3.32ng/mL;

生化:ALT/AST 26/6 U/L;ALB 25g/L;Scr 57 μmol/L;

NT-pro-BNP 3212pg/mL;

D二聚体 9.8mg/L;


【辅助检查】

2023-02-21 头颅平扫CT+胸腹盆增强CT:脑内少许腔隙灶;两肺弥漫多发病变;纵隔肿大淋巴结;右侧心膈角、腹腔、腹膜后稍大淋巴结;两侧腹股沟区小淋巴结。



第二次住院过程


2023-02-20 考虑播散性非结核分枝杆菌病,重症感染,且存在血二系下降;患者一般状况差、恶液质状态,病情危重,予告病危,同时予以阿奇霉素0.25g qd po+阿米卡星0.6g qd(02-24起根据阿米卡星谷浓度,调整剂量为0.8g qd)+左氧氟沙星0.5g qd+亚胺培南/西司他丁1.0g q12h抗NTM,激素逐渐减量。


2023-02-20 考虑存在潜在免疫缺陷可能,予送检外周血抗IFN-γ自身抗体。


2023-02-21 血二系下降明显,合并血液系统肿瘤不除外,再次与患者及家属沟通,同意行骨髓穿刺+活检。


2023-02-21 肺组织及痰分枝杆菌培养菌种鉴定回报(02-06送检):鸟分枝杆菌。


2023-02-24 痰mNGS(02-22送检):检出EBV(SMRN 85984)、HSV1(SMRN 4778)、人细小病毒B19(SMRN 358),未再检出耶氏肺孢子菌。



2023-02-25 血清抗IFN-γ自身抗体(02-20送检):阳性,滴度1:2500



2023-02-27 骨髓活检病理回报(02-21送检):B淋巴细胞增生性病变(肿瘤性增生不能完全排除)。


2023-02-27 再次与病理科谭云山主任沟通,复习外院骨髓活检切片(病理号:BM2023000493):骨髓造血组织与脂肪比约80%,造血组织明显增生,三系细胞均可见到,三系细胞形态、分布、数目与本次基本相同,网染轻-中度增生(MF2),T淋巴细胞、浆细胞反应性增生,B淋巴细胞数目稍增多,约占骨髓有核细胞的10%,呈多灶性分布。复习我院肺穿刺活检(病理号:23S004804):镜下为慢性炎;纵隔淋巴穿刺活检(病理号:23S004804):镜下为血凝块,其间散在少许灶性分布核深染挤压变形细胞,因细胞数目少,免疫组化切片该细胞团不明显,免疫组化及特殊染色无异常。我院PET/CT纵隔等多处见有异常代谢增高病灶;综合上述,骨髓活检处为骨髓造血组织三系细胞增生,骨髓轻度纤维化,B淋巴细胞轻度增生,未见肉芽肿结节,B淋巴细胞增生性病变(肿瘤性增生不能完全排除),建议临床密切随访,必要时重新活检骨髓及纵隔异常代谢灶。



2023-02-28 诉恶心呕吐明显,停亚胺培南/西司他丁,调整抗NTM方案为:阿奇霉素0.25g qd po+阿米卡星 0.8g ivgtt qd+左氧氟沙星0.5g ivgtt qd+乙胺丁醇 0.75g qd po。经治疗后体温转平,胃纳气促、咳嗽咳痰、下肢水肿等较前明显好转。


2023-03-03 痰分枝杆菌培养(02-21送检):阳性


2023-03-03 鸟分枝杆菌药敏检测初步结果如下:



2023-03-06 随访血常规:WBC:5.29×10^9/L,N:81.7%,Hb 47g/L, PLT:116 X10^9/L;ESR:6mm/H,hs-CRP:32mg/L,PCT:0.52ng/ml;ALB 39g/L;D-二聚体 4.74mg/L;proNT-BNP 746 pg/mL;较入院时明显好转。予出院,嘱当地医院继续:阿奇霉素0.25g qd po+阿米卡星 0.8g ivgtt qd+左氧氟沙星0.5g po qd+乙胺丁醇 0.75g qd po方案抗NTM。


第二次出院后随访


出院后体温平,未再发热,乏力、气促、咳嗽咳痰改善,一般情况明显好转;于当地医院继续阿米卡星0.8g ivgtt qd 2周后,自诉因顾忌药物副作用,间断使用阿米卡星(使用1周停用1周),总使用时长约1月,继续阿奇霉素0.25g qd po+左氧氟沙星0.25g qd po+乙胺丁醇0.75g qd po,未间断。


2023-05-23 当地医院随访WBC:7.52×10^9/L,N:73.3%,Hb:104g/L,PLT:178 X10^9/L;血红蛋白接近正常;未复查炎症标志物。复查胸部CT:对比前片(2023-01-17),双肺弥漫分布结节及散在斑片状密度增高影,较前进展,考虑尘肺合并感染,结核可能;纵隔淋巴结肿大,右侧心膈角处增大淋巴结,较前相仿;同前;右侧腋窝稍大淋巴结,较前相仿;原双侧胸腔少量积液,现吸收。


2023-07-03 返我院随访,体重较2023-03出院时增加5Kg,查WBC 6.55X10^9/L,N% 85.2%,Hb 111g/L,PLT 141X10^9/L;ESR 88mm/H,hs-CRP 96.6mg/L,PCT 0.45ng/ml;ALB 40g/L;D-二聚体 0.73mg/L;proNT-BNP 355 pg/mL;痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性,细菌、真菌培养阴性,分枝杆菌培养结果未回。胸腹盆CT:两肺弥漫多发病变,左肺部分较大结节此次缩小、吸收,余两肺病变较23-03-03片相仿,纵隔稍大淋巴结,部分较前缩小;右侧心膈角、腹腔、腹膜后稍大淋巴结,较23-2-21片略缩小。调整抗NTM方案为:阿奇霉素0.25g qd po+利福布汀 0.3g qd po+乙胺丁醇0.75g qd po。


目前继续抗NTM治疗,密切随访中……



第二次入院炎症标记物及血小板治疗前后变化



第二次入院治疗前后体温变化



五、最终诊断与诊断依据


最终诊断

1、播散性鸟分枝杆菌病:肺和淋巴结(纵隔、腹股沟及腹膜后)

2、抗γ干扰素自身抗体综合征


诊断依据


患者老年男性,慢性病程,以「反复发热伴乏力气促」为主,既往无明确免疫抑制基础疾病,血白细胞和中性粒比例、血沉、C反应蛋白、降钙素原水平升高,PET/CT示:双肺弥漫分布结节及散在斑片状病灶,肉芽肿性病变可能大;多发淋巴结肿大伴糖代谢增高(肺门、纵隔、心膈角、腹膜后、腹股沟淋巴结)。使用常规抗细菌感染治疗无效,进行性血色素、血小板下降。但2次骨穿、2次支气管镜下肺组织活检及纵隔淋巴结活检、CT引导下肺穿刺活检、腹股沟淋巴结活检,均未发现明确肿瘤证据。肺组织、肺泡灌洗液、纵隔淋巴结、腹股沟淋巴结、痰分枝杆菌培养均回报阳性,菌种鉴定为鸟分枝杆菌,予以抗NTM治疗后,病情好转。播散性鸟分枝杆菌病:肺和淋巴结(纵隔、腹股沟及腹膜后)诊断明确。血清抗IFN-γ自身抗体阳性,滴度1:2500,抗IFN-γ自身抗体综合征诊断明确。


六、经验与体会


1、非结核分枝杆菌 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 是指分枝杆菌属内除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。非结核分枝杆菌是发热伴全身淋巴结肿大的感染性疾病中常见病原体。虽然非结核分枝杆菌感染以肺病最为多见,但在免疫缺陷的患者中常常会导致散播性非结核分枝杆菌病。大多数非结核分枝杆菌对常用的抗分枝杆菌药物均耐药,治疗较为困难,需联合、足量、全程抗非结核分枝杆菌治疗,尤其是散播性非结核分枝杆菌病,需密切随访感染病灶变化,及时调整治疗药物。本例患者抗NTM治疗近半年,肺内病灶、淋巴结病灶有吸收好转,取得了一定的治疗效果,后期恢复情况仍需密切随访。


2、抗IFN-γ自身抗体综合征(anti-IFN-γ auto-antibody syndrome) ,亦称抗IFN-γ自身抗体阳性的成人免疫缺陷、获得性成人免疫缺陷,见于既往免疫力无异常的成人,患者具有可中和IFN-γ的自身抗体,抑制了体内的IFN-γ,影响STAT 1(signal transducer and activator of transcription 1)的磷酸化和IL-12的分泌,引起严重的Th1细胞免疫反应缺陷,损害巨噬细胞对胞内菌的杀伤能力,临床出现播散性感染。该综合征于2004年首次报导,好发于东南亚国家和地区,无家族遗传性,为散发,患者多在30-50岁起病,常见播散性非结核分枝杆菌、非伤寒沙门菌、巨细胞病毒、马尔尼菲篮状菌、伯克霍尔德菌、水痘带状疱疹病毒感染等。产生抗INF-γ自身抗体具体原因目前仍不详,可能与遗传因素、特定HLA基因有关。抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征目前尚无根治方案。对于单纯抗感染治疗无效者,可使用抗CD20单克隆抗体(美罗华)以消除产生抗体的B细胞、降低自身抗体滴度、恢复内源性IFN-γ所介导免疫功能。文献报道有单独使用利妥昔单抗或联合甲泼尼龙治疗成功的个案。


3、本例患者使用常规抗细菌感染治疗无效,进行性血色素、血小板下降。但2次骨穿、2次支气管镜下肺组织活检及纵隔淋巴结活检、CT引导下肺穿刺活检、腹股沟淋巴结活检,均未发现明确肿瘤证据。肺组织、肺泡灌洗液、纵隔淋巴结、腹股沟淋巴结、痰送检细菌真菌+抗酸杆菌涂片、XPERT-TB、细菌真菌培养均阴性,肺泡灌洗液及肺组织mNGS结果提示耶氏肺孢子菌感染,予以SMZ-TMP治疗后发热及乏力气促等症状、相关指标未见好转,仍有难以解释的进行性血色素、血小板下降。直到2周后通过肺组织、肺泡灌洗液、淋巴结组织、痰分枝杆菌培养均报阳性,才明确了播散性非结核分枝杆菌病的诊断。研究认为同时感染至少2种机会性感染病原体是患者存在免疫低下的指标。通过进一步筛查抗INF-γ自身抗体,最终确诊了导致其免疫缺陷的抗IFN-γ自身抗体综合征。对于临床上难以解释的播散性感染,尤其是NTM和/或马尔尼菲篮状菌的混合感染,需要高度警惕患者是否存在抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征。



参考文献 (可上下滑动浏览)


1. Aoki A, Sakagami T, Yoshizawa K, et al.. Clinical Significance of interferon-γ neutralizing autoantibodies against disseminated nontuberculous mycobacterial disease. Clin Infect Dis, 2018, 66: 1239-1245.

2. Varley CD, Winthrop KL. Nontuberculous Mycobacteria: Diagnosis and Therapy. Clin Chest Med. 2022 Mar;43(1):89-98.




作者:方婷婷 金文婷 马玉燕;审阅:胡必杰 潘珏


本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」(ID:sific2007)

原链接戳:探案丨发热肺炎淋巴大,柳暗花明定病因


* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考



本文完

责编:Jerry


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