今天与大家分享中国胸闷变异性哮喘的临床研究现状，胸闷变异性哮喘自从2013年在国际上首次报道以来，国内外学者在此领域做了很多工作，丰富了我们对这一不典型哮喘的认知，近期我们对这些进展进行了梳理。

哮喘是一种十分古老的疾病，我国对哮喘的描述古已有之。早在《黄帝内经》时期，便在 《玉机真藏论》 《藏气法时论》 《咳论》 等二十多篇中散见有“喘鸣”“喘呼”“喘喝”“喘息”“喘逆”等类似哮喘的名称，非常贴近于我们现在认知到的哮喘症状。到金元时期，随着对哮喘的进一步了解认识，朱丹溪总结前人之论，将这种发作性痰鸣气喘的疾患从众多喘息性疾病中划分出来，确定“哮喘”之名，并在《丹溪心法》中《卷二·第十四》 立“哮喘”专节进行详细论述，首次提出“痰伏藏于肺，发病之夙根”。朱丹溪对哮喘的理论被后世医家沿用至今。

西方对哮喘的认知追溯到公元前4世纪，哮喘被描述为由呼吸肌痉挛引发的呼吸困难，常在一些钓鱼的人、裁缝和铁匠中发生。Floyer认为（1698年）：如果是由支气管压缩引发的呼吸困难，其可能是周期性哮喘。GINA 2023认为：哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，它的定义是呼吸道症状史（如喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽），这些症状随时间和强度而变化，同时伴有可变的呼气气流受限，气流受限以后可能会持续存在。

2019年，《柳叶刀》发表了由王辰院士领衔的大规模人群研究：“中国成人肺部健康研究”的重要成果，明确我国20岁及以上人群哮喘患病人数达到4570万。哮喘研究仍面临着国际难题：有71.2%的成人哮喘患者从未被医生诊断过。临床上典型哮喘（有喘息症状，听诊有哮鸣音）诊断并不困难，而约1/3的哮喘病人没有典型的喘息症状，即不典型哮喘。这类病人由于临床表现隐匿，漏诊误诊率很高，哮喘的早诊早治有赖对不典型哮喘的早期诊断。

“不喘的哮喘”的诊治一直被大家忽视。直到1979年，Irwin等人报道了6例患者：以慢性咳嗽为唯一症状，不存在喘息或呼吸困难。这些患者支气管激发试验阳性，支气管扩张剂治疗有效。停药后咳嗽症状再次反复，支气管激发试验再次阳性、重启支气管扩张剂治疗再次有效，因此提出“咳嗽变异性哮喘”的概念。

钟南山院士团队对存在气道高反应性的青少年进行为期两年的随访，以年龄相同但气道反应性正常的青少年作为对照。结果显示观察组新诊断哮喘比例显著高于对照组。因此在1992年提出“隐匿性哮喘”的概念。

2013年，我们关于“胸闷变异性哮喘”的研究发表，这项研究背后有哪些故事呢？

一、全新哮喘类型：胸闷变异性哮喘的发现历程、一例“怪病”病例诊治过程

2004年，我们团队诊断了第一例“以胸闷为唯一临床表现”的哮喘病人：男性，16岁。2004年4月19日就诊时已经出现反复胸闷、持续搓胸2年，卧床、下肢不能行走近1年。患者由于持续胸闷不适要求家人用力搓胸，搓胸频率从间断到全年全天每时每刻不能间断。期间经常“感冒”，而且晕厥发作数次。发病仅4个月就因无法上学而休学，发病8月开始逐渐卧床、双下肢不能行走。辗求医两年间，先后就诊于十几家医院，做了很多检查，被诊断为“心脏疾病”、“脑病”、“肌萎缩”、“精神疾病”等。第一次见到这位时患者时，他极度消瘦，16岁身高仅150cm，体重仅27kg，不能站立。双肺未闻及干湿罗音。肌肉明显萎缩，无病理反射。

初步诊断：1下肢无力原因待查：肌病？脑部疾病？2胸闷原因待查：心脏疾病？癔症？请神经科会诊：排除脑部疾病和肌病。请精神科会诊：初步判断抑郁症，强迫性神经症。治疗上予以佳乐定 0.2mg tid、奋乃静 2mg tid。然而治疗一周以后，病情未见好转。

我坚持几十年给本科生讲课、经常教我们的学生：现代技术那么发达，但你一定要记住自己的本事，问诊、触诊、叩诊、听诊是基本功，否则做不成一个好医生。这位患者就是“问”出来的。请呼吸科会诊时，我们通过详细的询问发现重要病史：他第一次发作于打篮球后，表现为突感胸部不适，伴紧张、恐慌和气促，无喘息、咳嗽。这就带来两个问题，问题1：胸闷是否与运动相关？问题2：是否运动诱发哮喘？随即我们对患者进行了肺功能测定，提示支气管舒张试验阳性（FEV₁ 改善18.3%，绝对值增 加250ml）。 最终诊断为支气管哮喘伴严重躯体化精神障碍，予以抗哮喘治疗后症状明显改善。  

媒体介绍了这例“怪病”患者的诊治过程后，很多患者慕名而来。此后7年间团队持续关注了24例类似的患者。我们思考过一系列科学问题，如：胸闷为唯一临床表现，是否为哮喘新的类型？这种类型的哮喘与典型哮喘相比，临床特征和发病机制有何异同？关于治疗，遵循典型哮喘治疗是否有效？经过一系列研究后，我们于2013年在国际上首次报道了该类疾病，命名为“胸闷变异性哮喘（CTVA）”。

文章发表后很快就引起了国内外同行的高度关注。时任美国胸科医师学院主席、Chest杂志主编Irwin教授评论：不典型哮喘如胸闷变异性哮喘容易被漏诊误诊，须引起临床医生高度重视。著名呼吸病学专家钟南山院士强调：胸闷患者除了需要考虑心血管疾病外，还要甄别是否存在胸闷变异性哮喘的可能。英国南安普顿大学Thomas教授认为：Shen的研究提示临床医生需要意识到胸闷变异性哮喘缺乏典型哮喘的临床表现，有必要借助客观的辅助检查如支气管激发试验等以提高其诊断率。

胸闷变异性哮喘首次命名10余年来，已经有国内外200余家单位的学者发表了276篇相关研究，写入19本教科书或医学专业工具书，收录进7部指南或专家共识。

二、胸闷变异性哮喘流行病学及发病现状

1、胸闷变异性哮喘的临床认知情况

在一项评估全国呼吸专科医师和基层医师对不典型哮喘认知的研究中发现，有96.83%的呼吸专科医生和64.58%的基层医师自我报告知晓胸闷变异性哮喘；85.76%的呼吸专科医师和46.56%基层医师曾诊断过胸闷变异性哮喘。呼吸专科医师平均每人年诊断数为19.08例；根据2018年公开发表的数据显示，我国目前有呼吸专科医师1.46万，据此估算全国呼吸专科医师年诊断胸闷变异性哮喘可能达到27.86万例。

胸闷变异性哮喘未被发现和命名时，相关患者在各个医院各个科室反复辗转、无法得到诊断，承受很多痛苦。

2、流行病学及发病现状

一项研究在“以胸闷为唯一或主要临床表现”的495例呼吸科门诊患者中，诊断胸闷变异性哮喘111例（22.4%），诊断其他疾病332例（67.1%），包括冠心病、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、自主功能障碍等，另有52例未明确诊断（10.5%）。另一项研究研究纳入了31602例受试者，通过支气管激发试验发现9318例气道高反应性患者，其中诊断典型哮喘1024例(10.99％)，CVA 3247例(34.85％)，胸闷变异性哮喘 1159例(12.44％) 。另有研究对临床怀疑有气流阻塞的1109例患者进行肺通气功能、支气管舒张试验及随访，最终诊断典型哮喘340例(30.66%)，CVA 145例(13.07%)，胸闷变异性哮喘 26例(2.34%)。

在儿童患者中，一项研究报道了101例哮喘患者，其中有胸闷症状者32例 (31.7%)，仅以胸闷、长出气为主要表现者10例 (9.9%)；另一项研究报告了94例仅有胸闷症状的6-14岁儿童，其中58例(61.7%)支气管激发试验阳性，且对支气管舒张剂治疗有效。

三、胸闷变异性哮喘发病机制研究

从胸闷变异性哮喘患者气道活检标本、诱导痰嗜酸性粒细胞计数来看，其发病机制为嗜酸粒细胞性气道炎症。有配对发现胸闷变异性哮喘与典型哮喘相比气道嗜酸性粒细胞炎症程度无明显差异。另有回顾性研究发现胸闷变异性哮喘组的外周血嗜酸性粒细胞低于典型哮喘。在儿童患者中，胸闷变异性哮喘患者的FeNO水平低于典型哮喘。

四、胸闷变异性哮喘诊断、临床特点及漏诊误诊原因分析

1、胸闷变异性哮喘的诊断标准：

根据《支气管哮喘防治指南（2020年版）》，CTVA诊断标准如下：（1）胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征。（2）同时具备可变气流受限客观检查中的任一条：①支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗4周后与基线值比较第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume，FEV₁）增加≥12%，且FEV₁绝对值增加≥200ml（除外呼吸道感染）；②支气管激发试验阳性；③呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率＞10%，或PEF周变异率＞20%。（3）抗哮喘治疗有效。（4）除外心血管、消化、神经肌肉、精神等其他疾病所引起的胸闷。

支气管激发试验对于诊断胸闷变异性哮喘非常重要，这个检查就像糖尿病患者测血糖、高血压患者测血压一样重要，激发试验阳性虽然还不能和确诊哮喘直接划等号，但价值很高。

2、儿童胸闷变异性哮喘的诊断和临床特点

儿童中尚无统一的胸闷变异性哮喘诊断标准，参照成人标准同时需注意结合儿童自身特点，建立诊断主要依赖于临床表现和可变气流受限的客观检查（至少具备1项），并排除可能引起相关症状的其他疾病。另外，关于儿童胸闷变异性哮喘诊断病程应＞4周或8周等尚有争议。

儿童可变气流受限的客观检查：1）支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗后肺通气功能改善，即给予吸入糖皮质激素和（或）抗白三烯药物治疗4~8周，FEV1增加≥12%；2）支气管激发试验阳性；3）PEF日间变异率（连续监测2周）≥13%。

儿童胸闷变异性哮喘患者的临床表现与成人有所不同。尤其是对于学龄前患儿，因表述能力欠佳常无明显主诉，多数在疾病发作期表现为叹气样呼吸、深呼吸、长出气、清咽等。有表达能力的学龄期儿童常因胸闷、憋气、气短、呼吸不畅或困难、胸痛等主诉就诊。部分患者伴有其他临床表现，比如伴随鼻部症状：如鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞；可存在可疑诱发因素：变应原暴露、运动、情绪激动、雾霾天气、感染或吸烟等；可出现前驱症状：包括鼻腔和喉咙的刺痛或发痒不适，发作后变得更加频繁。

3、胸闷变异性哮喘平均确诊时间3.8年，临床特点及漏诊误诊原因？

典型哮喘有喘息症状、有哮鸣音，因此很容易诊断。但对于胸闷变异性哮喘患者来讲，无喘息症状，无哮鸣音，容易漏诊误诊。患者往往辗转于心内科、神经科、呼吸科、中医科，被诊断为冠心病、病毒性心肌炎、心功能不全、神经官能症、更年期综合征等。95.6%的患者反复治疗后症状不缓解，33.82%的患者出现精神心理问题。

多年前，心血管科同行得知我们正在进行胸闷变异性哮喘的研究，对该疾病的诊断也有了一定的了解。起初他们还会将治疗效果不好的胸闷患者转诊过来呼吸科诊治，后来也逐渐学会给疑诊患者做肺通气功能检查。这是一步飞跃，但仍稍欠缺一点。我提醒他们：你们只“学了一半”，在肺通气功能正常的情况下，还要给患者做个支气管激发试验。

胸闷变异性哮喘误诊漏诊的原因有很多。有部分临床医生对该疾病认知不足，11.41%的呼吸专科医师和41.05%的基层医师不能完全掌握胸闷变异性哮喘的诊断标准。胸闷变异性哮喘患者肺功能检查及实验室检查敏感性均偏低：77.9%成人患者肺通气功能基本正常，53%儿童患者激发试验前肺通气功能正常；部分胸闷变异性哮喘患者PD20-FEV₁明显高于典型哮喘患者，支气管舒张试验阳性者仅占29.31%，PEF变异率阳性者仅占13.79%；部分胸闷变异性哮喘患者嗜酸性粒细胞、FeNO和IgE低于典型哮喘患者。

4、胸闷变异性哮喘诊断新模式探讨

有很多研究者对胸闷变异性哮喘的诊断新模式新型了探索。有研究发现FeNO（≥15ppb）联合运动激发试验（FEV₁下降≥9.9%），诊断胸闷变异性哮喘的ROC曲线下面积为0.78，敏感度67%，特异度74%。FeNO联合FEF75%诊断胸闷变异性哮喘的ROC曲线下面积0.907，敏感度85.2%，特异度87.1%。将支气管舒张试验中FEV₁改善值从12%调整到8.9%，可以在保证胸闷变异性哮喘诊断特异度（84.3%）的同时提高敏感度（32.7%至48.2%）。另外，利用强迫振荡法（Astograph）气道反应性测定诊断胸闷变异性哮喘的敏感度81.08%，特异度69.58%；脉冲震荡测定也有助于提高胸闷变异性哮喘诊断准确率。

五、胸闷变异性哮喘治疗探讨

1、治疗药物

胸闷变异性哮喘的治疗比较简单，因其本质为“嗜酸性粒细胞气道炎症”，故参照典型哮喘治疗，比如中度或以上胸闷变异性哮喘患者予以ICS联合LABA，或联合白三烯受体拮抗剂LTRA治疗，必要时辅以抗焦虑或抗抑郁治疗（有92.01%呼吸专科医师和基层医师选择ICS或ICS联合LABA作为胸闷变异性哮喘一线治疗药物）。

2、治疗效果

我们的一项全国多中心真实世界研究证实指南推荐的哮喘治疗方案对胸闷变异性哮喘有效，而且发现疗效与病情严重程度相关，病情越重，治疗效果越好。这点很令人惊讶，和糖尿病、高血压等疾病相比，哮喘这种表现恰恰与大家的认知相反。巧的是，新型生物制剂如IL-5抗体治疗重度哮喘，嗜酸性粒细胞越高，治疗效果越好。或许这就是哮喘的一个特点吧。

3、治疗疗程

胸闷变异性哮喘的治疗疗程尚不明确。一项针对全国呼吸专科医师和基层医师的调查问卷显示，呼吸专科医师治疗胸闷变异性哮喘的中位时间为6周（4-8.5周），基层医师治疗胸闷变异性哮喘的中位时间为3周（1-4周）。另有多项研究观察了胸闷变异性哮喘患者经ICS联合LABA治疗1个月、3个月、6个月的FeNO及肺通气功能变化，均发现治疗时间越长，FeNO及肺通气功能改善越佳。提示胸闷变异性哮喘患者可能需要长期治疗。

4、儿童患者的治疗

儿童胸闷变异性哮喘目前按照典型哮喘治疗进行。由于胸闷变异性哮喘患儿以年长儿童居多，故临床上常直接采用ICS+LABA治疗，治疗时间通常需要至少8周以上。有研究观察了16例胸闷变异性哮喘患儿，首诊后均予以氟替卡松联合沙美特罗每日两次治疗，部分运动后加重患儿加用LTRA，治疗后肺通气功能及气道高反应性较前改善，用药4周内患儿胸闷症状均有所缓解，用药3月内胸闷症状基本消失，后期研究发现，支气管激发试验持续1~2年才逐步转阴。（需要注意：LABA或联合制剂尚未在5岁以下的儿童中进行充分的研究）

5、中医中药治疗

胸闷变异性哮喘无典型的发作性痰鸣气喘症状，因此不属于典型的“哮病”范畴，目前多数医家将其归于“肺痹”、“胸痹”等范畴加以论治。

六、胸闷变异性哮喘预后探讨、不足和展望

胸闷变异性哮喘患者经过积极哮喘治疗通常预后良好，未经治疗的胸闷变异性哮喘会如何进展目前仍不清楚。

2023年4月，前文所提到的我们团队诊断的首例胸闷变异性哮喘患者时隔19年再次前来随访：1. 肺功能：轻度阻塞，弥散正常，气道反应性轻度增高；2. FeNO：16ppb；3. ACT评分：25分；4. r-ACQ评分：0分；5. AQLQ哮喘生活质量问卷评分：244分；6. SAS焦虑自评量表：37分；7. SDS抑郁自评量表：40分；8. 心理卫生科专科医生评估，没有抑郁焦虑情绪。

目前，正确诊断胸闷变异性哮喘是临床需要关注的重要问题，尽管有越来越多的研究对胸闷变异性哮喘进行探索，加深了对胸闷变异性哮喘的认识，但仍有一些不足和未解决的问题，比如胸闷变异性哮喘在哮喘中的总体患病率、治疗疗程、预后等，未来仍需要进行更深入的研究。

致谢：

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专家介绍

沈华浩教授

医学博士/主任医师/教授/博士生导师；长江学者、杰青获得者、浙江省特级专家；浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任；浙江大学呼吸疾病研究所所长；浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室负责人；中华医学会呼吸分会副主任委员兼哮喘学组组长；中国医师协会呼吸医师分会副会长兼哮喘与变态反应工作委员会主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会呼吸专委会主任委员。

车鸾卿医师

医学博士、浙江大学附属第二医院呼吸与危重症医学科主治医师。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢车鸾卿医师的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry