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一名女大学生在印度尼西亚旅行归来后出现高热、头痛和肌痛，数天后出现低氧血症和急性肾损伤。在外院ICU救治无效后，患者被直升机紧急转运至麻省总医院ICU。
患者症状非特异，且疟疾血涂片检查、肠道致病菌粪便培养等常见病原体检查结果均呈阴性，医生此时只能期望从其病史中寻得蛛丝马迹。
这则《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登的麻省总医院病例随着中国游客再次迈出国门而颇具现实意义。
病例陈述
一名21岁女性因发热、头痛和肌痛在冬季被收入院。
该患者此前一直健康状况良好，但入院前4天出现发热、寒战、疲劳、不适、眶后头痛和畏光。她首先就诊于其大学附属诊所，自诉6天前从印度尼西亚旅行回来。疟疾血涂片检查结果呈阴性，医生建议服用对乙酰氨基酚和布洛芬。在随后2天中，其症状进一步恶化，出现左下腹痛和膝关节痛。在发病第3天，她到另一家医院急诊科就诊。
在第二家医院检查时，其体温为41.0℃。血液乳酸水平和肝功能测试结果正常；其他实验室检查结果如表1所示。异嗜性抗体、流感和艰难梭菌检测呈阴性。医生留取血尿样本进行培养，并进行腰椎穿刺；脑脊液分析显示白细胞和红细胞计数以及蛋白和葡萄糖水平均正常。
表1. 实验室检查数据
胸片没有发现局部肺实变、肺水肿或肺门淋巴结肿大证据。腹部X线检查显示小肠有多个充气肠袢，但未见异常肠管扩张、梗阻或游离气体。4小时后，在静脉注射造影剂后进行腹部和盆腔计算机断层扫描（CT），结果显示在右下腹可见数个不到1 cm的肠系膜淋巴结。未见肠壁增厚、阻塞、腹水或肝脾肿大。
医师让患者服用对乙酰氨基酚，并收其入院。患者持续高热，遂给予降温毯且静脉输入超过7 L液体。在入院第2天，静脉给予多西环素和头孢曲松。3次针对疟疾的血涂片检查，1次肠道致病菌粪便培养和1次针对寄生虫和虫卵粪便检查结果都呈阴性；其他实验室检查结果见表1。入院后第3天，患者出现咳嗽和轻度胸痛，检查显示低氧血症；给予氧疗，首先采用鼻导管，流速为4 L/分钟，随后使用非重复呼吸型面罩，流速为15 L/分钟。
复查胸片显示肺部弥漫性云雾状阴影，主要位于肺下叶，且左半膈出现新发不透明影（图1A）。
图1. 胸片结果
在另一家医院入院第3天拍摄的胸片（图A）显示新发弥漫性朦胧不透明影，主要在肺下叶，且左半膈有不透明影。在麻省总医院入院时拍摄的胸片（图B）显示快速进展的融合性肺门不透明影，且左侧比右侧更明显；此外，左侧有一处新发小范围胸腔积液。
头痛和畏光症状持续存在。头部CT扫描结果正常。多西环素治疗继续，但停用头孢曲松，并静脉给予万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦。患者随后被转到另一家医院重症监护室（ICU）。
在ICU中，血液乳酸、淀粉酶、脂肪酶和肌酸激酶水平正常；类风湿因子、抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体检测结果为阴性；其他实验室检查结果见表1。心电图和经胸超声心动图结果正常。经静脉给予呋塞米，患者排尿3 L。开始对患者口服奥司他韦和持续静脉输入碳酸氢钠治疗，并将患者通过直升机转到麻省总医院内科ICU。
在入院时，患者自诉其发热无周期性，畏光、头痛和弥散性肌痛持续存在。她有焦虑和运动诱发哮喘病史，很久前曾接受扁桃体切除和腺样体切除。其唯一用药是西酞普兰，无已知过敏。她是一名大学生，与室友一起住在美国新英格兰农村地区。
在发病前27天，她刚结束10天美属维珍群岛旅行。在发病前6天，她结束了印度尼西亚农村地区的16天生态旅游，回到家中；在转机去印度尼西亚的路上，其航班途经阿拉伯联合酋长国，且在此航班上其旁边乘客间断性咳嗽。患者在旅行前并未接种任何疫苗，也未进行疟疾预防。
她在印度尼西亚期间使用了蚊帐，但也受到多次蚊虫叮咬。她饮用煮沸过的水、巴氏杀菌牛奶，食用米饭、豆类、全熟肉类和洗干净但没削皮的水果。她参观过丛林和种植园，接触过大象、一头小牛和一只幼年猕猴。她见过猫、狗、蝙蝠、鸡和牛，但未与这些动物有肢体接触。她在丛林小溪、池塘和一个瀑布水塘中游过泳。她报告在旅行中期出现过轻微的、不痛不痒的皮疹；皮疹最初出现在手腕上，向心性扩展后弥散，之后消退。她唯一性伴侣是其男友，未常规使用避孕套。她不吸烟，但是偶尔吸大麻，极少饮酒。
查体时，患者易激惹，且显得精神疲惫。体温为37.2℃，脉搏80次/分钟，血压112/57 mm Hg，呼吸频率22次/分钟，通过高流量鼻导管（流速50 L/分钟，吸入氧分数0.5）吸氧时，氧饱和度97%。患者上颚可见数个出血点，并有睑结膜充血和轻度颈强直。双肺底均可闻啰音。腹部轻度弥漫性压痛，左下腹尤甚，大腿、手臂和下腹部可见淡红色斑疹（图2）。手臂上捆扎止血带5分钟并未促发出血点。其余查体结果正常。
红细胞指数、阴离子间隙以及血液中葡萄糖、乳酸、乳酸脱氢酶和脂肪酶水平正常，肝功能结果也正常。其他实验室检查结果见表1。疟疾抗原快速检测、妊娠试验和流感病毒聚合酶链反应（PCR）均为阴性。尿液分析显示为稍浑浊的黄色尿液，尿酮1+，潜血1+，尿比重1.012，pH为5.0；在显微镜检中，发现无定型晶体和黏蛋白，每高倍镜视野有0～2个红细胞但无白细胞，每低倍镜视野有0～2个透明管型。
图2. 临床照片
在该院检查时拍摄的患者手臂照片，显示轻微发白斑疹。
胸片显示肺门融合性阴影快速进展，且左侧比右侧更明显，此外左侧新发少量胸腔积液（图1B）。左半膈被完全遮盖，可能是由肺实变或肺不张所致。
鉴别诊断
这名既往健康的21岁女性在出国旅游回来后6天发生急性重度发热性疾病。在对潜在的感染性疾病进行鉴别诊断以解释该患者疾病时，考虑以下各项会有帮助：患者健康状态，她所旅游地区特有的流行病学因素，以及她可能接触过的常见病原体的潜伏期。
健康状态
对于任何一个有可能存在感染的旅行者，第一步是确定基础健康状态。该患者并不存在免疫功能低下，她的健康状态足以进行一次探险性旅行。然而她在旅行前并未寻求医疗服务，因此她可能对疫苗可预防的疾病（例如伤寒或流感）并未免疫，且并未对其旅游地区相关的感染进行预防。此外，关于食物和昆虫暴露的相关防范措施，她可能并未接受充分教育。
流行病学因素
每个暴露地区最常见的感染病因均需考虑：美属维珍岛、印度尼西亚和患者在新英格兰的家。可导致严重并发症或死亡，或无抗生素治疗情况下可能不会缓解的罕见病也需要纳入考虑。在暴露地区中，具体感染的可能性取决于患者是否参与了高危活动。对于该患者，最突出的流行病学暴露包括在印度尼西亚时食用清洗但未削皮的水果，以及在淡水小溪、池塘和瀑布水塘中游泳。
潜伏期
对于归来的旅行者，诊断感染的最有用线索之一是了解常见疾病潜伏期。患者可能暴露过的哪种病原体可能在与患者表现一致的时间段内引起感染？该患者症状在从美国维珍岛回来后27天，在印度尼西亚发生潜在暴露后6～22天发生。在美国新英格兰地区的暴露很分散。基于潜伏期可将鉴别诊断中的部分疾病排除，而其他疾病仍有可能（图3）。
图3. 该患者可能发生的传染物暴露时间轴和相关潜伏期
疟疾
疟疾在美属维珍岛极为少见，但该病在印度尼西亚东部省份和婆罗洲农村地区流行。考虑到患者病情进展快，最终出现严重症状，蚊虫暴露史，以及缺乏化学预防，疟疾应该是重点考虑的疾病。患者所表现出的发热（高温）、眶后头痛、肌痛和疲劳症状都常见于疟疾患者，且疟疾的通常潜伏期（6～30天）也符合可能在印度尼西亚发生暴露。严重疟疾患者可能出现肺水肿、代谢性酸中毒和急性肾功能障碍。疟疾常伴发溶血性贫血，但在本病例中不存在，恶性疟原虫疟疾相关的典型发热（每48小时体温出现一次高峰）在本病例中也不存在，但这种典型发热模式在感染早期通常观察不到。然而，一次吉姆萨血涂片检查的阴性预测值为98.2%，而4次血涂片检查疟疾的结果阴性，疟疾抗原的快速检查结果阴性，以及未采取适当治疗情况下发生的临床改善，基本上可以排除疟疾诊断。
病毒性呼吸系统疾病
该患者在冬季从新英格兰出发，有发生病毒性呼吸系统感染风险。其呼吸系统表现——包括咳嗽、胸痛、肺部啰音、低氧和肺部不透明影，促使医师考虑流感和其他病毒性呼吸系统感染。然而，这些呼吸系统表现直到疾病第5天才发生。而如果社区获得性呼吸道病毒是致病原的话，呼吸道症状应在发病时出现。
患者在飞机上曾坐在一名来自阿拉伯联合酋长国的咳嗽乘客旁边，因此有可能暴露于中东呼吸系统综合征（MERS）冠状病毒。MERS是一种呼吸系统疾病，特征为发热、咳嗽、呼吸短促，且常伴有胃肠道症状。然而，与其他病毒性呼吸系统疾病一样，鉴于最初并无呼吸道症状，因此该患者不大可能患MERS。此外，MERS潜伏期为2～14天，而该患者症状发生于可能的暴露后22天。
虫媒病毒疾病
一些虫媒传播病毒——包括登革热、基孔肯雅热和寨卡病毒，在印度尼西亚和美属维珍岛由蚊虫传播，且登革热是这些地区发热性疾病常见病因。这些疾病潜伏期太短，因此患者不可能在美属维珍岛期间发生感染，但有可能在印度尼西亚期间发生感染。患者初始发热、严重眶后头痛和肌痛症状与这三种虫媒病毒感染中的任何一种都相符。
该患者后来更严重的肾衰竭和肺水肿与基孔肯雅热和寨卡病毒不大相符，这两种病毒所致疾病程度通常较轻。然而登革热在一些患者中可导致严重疾病，尤其是在既往感染后产生免疫力的患者中。此类患者可能发生登革热出血热，其特征是血管通透性增加导致休克，伴凝血病、弥散性血管内凝血和严重出血。该患者并没有登革热病史，且虽然其病情严重，但没有出现凝血病或出血。
立克次体病
立克次体病临床表现取决于引起感染的种类，这些种类根据地域有所不同。鼠型斑疹伤寒是印度尼西亚新近出现的一种未明确归类的发热病原，且该患者有许多典型（虽然不具有特异性）临床表现，包括发热、头痛、肌痛和腹痛。一些鼠型斑疹伤寒患者出现斑丘疹，偶尔有瘀斑，这些表现也见于该患者。鼠型斑疹伤寒的致病微生物斑疹伤寒立克次体是由鼠蚤携带。鼠型斑疹伤寒潜伏期为1～2周，这一时间轴符合该患者可能在印度尼西亚发生暴露。大部分病例为轻度，在老年人中可能出现较严重疾病。该患者年轻，因此如果患者疾病是由鼠型斑疹伤寒所致，则如此严重的表现是意料之外的。
肠热病
伤寒和副伤寒，也被称为肠热病，是由肠道沙门菌引起。美国报道的大部分病例出现在旅行归来者中；超过一半病例曾去印度次大陆旅行，且越来越高比例的病例曾去东南亚。该疾病通过被污染的水或食物传播，且该患者在印度尼西亚食用过未削皮的水果。此外，患者在出行前并没有接受抗伤寒的免疫，但应该注意到这种疫苗能提供的防护也是不完全的。
肠热病潜伏期通常为7～18天，与该患者可能在印度尼西亚期间发生暴露相符。她具有非特异但标志性的临床表现，包括发热、腹痛、皮疹和头痛；在肠热病中，这些症状可能进展为休克和器官损伤。然而，她并没有典型的逐步发热（在几天或几周内严重程度逐步增加）、脉搏-体温不匹配或相对心动过缓。最后，典型伤寒在躯干和腹部出现的「玫瑰疹」也不存在。尽管缺乏这些鉴别特征，但该患者的总体症状以及该病在印度尼西亚相对较高的患病率使得肠热病成为一个高度可能的诊断。
钩端螺旋体病
目前，人们逐渐认识到钩端螺旋体病是一种具有临床重要意义、且可能致命的疾病。其在热带地区患病率最高，且大雨或洪水后出现暴发。螺旋体可在水、土壤或泥土中正常生活，或与动物宿主相关，通常是啮齿类动物。该微生物通过黏膜或皮肤伤口传染给人类，通常是在被啮齿类动物尿液污染的淡水中游泳或洗澡时发生传染。疾病暴露在某些职业更常见，例如农民、下水道工人和屠宰场工人；在淡水探险或旅行者中也更常见。该患者在印度尼西亚期间，曾在丛林小溪、池塘和瀑布水塘中游泳，这些地方都是她有可能碰到这种病原体的地方。
钩端螺旋体病的一个鉴别特征是临床表现可能分成两个阶段。疾病第一个阶段是急性菌血症。当螺旋体通过多种组织播散后机体产生抗体，疾病第二阶段（免疫阶段）可能导致血管损伤和血管通透性增加。在该患者中，初始皮疹可能代表疾病第一阶段，直到她回家以前都表现为疾病临床静息状态。在她回家之后，可能进入疾病第二阶段，特征为发热（高温）、头痛、咳嗽、皮疹、肌痛、关节痛和腹痛。该综合征随后进展为严重疾病，包括发生肺毛细血管渗漏和急性肾损伤。该患者其他症状为非特异性，但也提示钩端螺旋体病；包括尿液异常（可发生在第二阶段即免疫阶段）和结膜红斑（可能提示结膜充血，是钩端螺旋体病的一个常见表现）。
总结
鼠伤寒/肠热病和钩端螺旋体病都与该患者非特异性三联征（发热、头痛、肌痛）相关。然而，该患者在淡水中发生暴露的流行病学线索，以及肺部并发症、肾功能不全和分为两个阶段的皮疹都使得钩端螺旋体病是最可能诊断。诊断性检查应为针对螺旋体DNA的尿PCR检查或针对钩端螺旋体抗体的血液检查。
临床诊断
钩端螺旋体病。
病理学讨论
在疾病第6天进行的诊断性检查，即针对钩端螺旋体抗原的IgM抗体酶免疫测定结果为阳性。
在疾病第4天对患者进行的全血PCR检测显示钩端螺旋体DNA为阴性。在某些情况下，PCR检测比血清学检测的敏感性低，这种不一致性与钩端螺旋体生存期相对较短情况下的采样时机有关。其他影响PCR检测敏感性因素包括样本类型（全血还是血清），以及是否采用抗生素预治疗。在该病例中，采样时机、样本类型和既往使用过抗生素可能导致无法检测到钩端螺旋体DNA。
美国疾病预防与控制中心发表了用于辅助诊断钩端螺旋体病的病例定义，定义基于临床和实验室标准以及同时存在的流行病学暴露（表2）。该患者符合疑似急性钩端螺旋体病诊断。
钩端螺旋体病的CDC定义*
治疗策略讨论
每年估计有130万钩端螺旋体新发病例，病死率为6.85%。然而这些数字可能低估了真实情况，因为诊断十分困难，尤其是在资源有限但疾病最为流行的地区。变化无常的临床表现使得钩端螺旋体病与其他常见热带疾病非常难以区分。严重钩端螺旋体病可能表现为脑膜脑炎或多器官衰竭，包括心脏（例如心肌炎）、肺（例如出血）、肝（例如直接胆红素血症）和肾（例如肾小管损害或急性肾损伤）表现。因为该患者存在急性肾损伤，因此符合严重疾病标准。
4项已发表的研究比较了抗生素与安慰剂用于钩端螺旋体病患者的疗效。在这些研究中，死亡率低，但很多严重疾病患者被排除出研究；因此，没有足够证据表明与单纯使用支持性治疗相比，抗生素治疗是否降低死亡率。抗生素似乎可缩短疾病持续时间。对于严重疾病患者，通常推荐使用抗生素。青霉素、头孢曲松和多西环素是针对钩端螺旋体病最常使用抗生素。
该患者的疾病本可以预防。多西环素常被用于预防疟疾，也可预防钩端螺旋体病。然而，该患者因费用原因，旅行前并未向医务人员进行健康咨询。
患者入院后第2天，发热减退，但头痛、肌痛和呼吸困难持续存在。抗微生物治疗改为头孢曲松、多西环素和左氧氟沙星。在随后3天内，其临床状态持续改善，头痛减轻且低氧血症也告缓解。该患者现已出院，出院时医生开出2周用量的多西环素，用于治疗疑似钩端螺旋体病。
4天后，患者在麻省总医院感染性疾病诊所就诊。出院后她没有再出现发热，且肌痛、关节痛和呼吸系统症状也消失。但仍持续存在轻度、间歇性眶后头痛，不伴畏光。
最终诊断
疑似急性钩端螺旋体病。
参考文献
Chu JT, Hossain R, Silverblatt FJ, Hyle EP, Turbett SE. Case 22-2017—A 21-year-old woman with fever, headache, and myalgias. N Engl J Med 2017;377:268-78.
本文转载自订阅号「NEJM医学前沿」（ID：NEJM-YiXueQianYan）
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry