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题目：Challenges in severe community-acquired pneumonia: a point-of-view review
作者：Antoni Torres , James D. Chalmers, Charles S. Dela Cruz, Cristina Dominedò, Marin Kollef, Ignacio Martin-Loeches, Michael Niederman and Richard G. Wunderink
近几十年来，全球范围内入住重症监护室治疗的重症社区获得性肺炎（SCAP）患者数量呈逐年上升趋势，尤其是高龄、伴随基础疾病及免疫缺陷患者，其院内病死率高达25%～50%。尽管抗菌药物和生命支持技术在逐年进步，SCAP的管理仍面临重大挑战，特别是：病情严重程度评分指导患者治疗场所及抗感染治疗；非常见病原体评估；重症病毒性CAP（svCAP）；经验性抗感染治疗策略；脓毒症休克和新抗菌药物等方面仍缺乏证据。Antoni Torres等肺炎领域专家就以上备受争议的问题进行了讨论，并在Intensive Care Med 杂志发表综述。
1、如何识别SCAP
病情严重程度评估是对CAP患者评价的要素之一。但在既往相关研究中，由于一部分患者放弃进行液体复苏等抢救措施；部分预测性研究纳入了入院时已经进行机械通气或使用血管活性药物的患者；不同医疗机构资源水平不同所致入住ICU标准和患者特点存在差异等原因，目前对于哪一个评价工具最佳及其如何使用，仍无统一共识。此外，只有很少的证据表明使用临床病情严重程度评估工具后可以提高临床获益。
CURB-65和PSI是临床最常应用的肺炎病情严重程度评估工具。年龄因素在以上两种评分中占有较大份额，但对于需要入住ICU的其他因素诸如呼吸衰竭和其他器官功能异常等评估不足。这两种工具适用于预测患者30天病死率，但在判断是否需要入住ICU方面表现不佳。2007年美国指南发布了SCAP评价方法用以预测患者是否需要入住ICU。有学者精简了其中少见的几种器官衰竭，而未影响准确性，并且在实施该方法后使病死率由23.8%降至5.7%。SMART-COP与美国指南SCAP标准具有相似的预测准确性。Sepsis标准也可用于判断入住ICU的风险，但准确性不及美国指南SCAP标准。
因此，美国2007年指南中SCAP定义是目前判断患者是否需要入住ICU的最有力工具。当患者满足主要标准时，需要立即收入ICU治疗。在不符合主要标准时，次要标准可有效帮助临床医师判断入住ICU风险升高且可从更密切监护和积极治疗中获益的患者。PSI和CURB-65不宜直接用于判断ICU的入住。这一点与我国指南中的SCAP判断的推荐意见相一致。在未来的研究中，需要明确的证据表明评分系统的实施对于降低患者病死率的作用。
2、非CAP常见菌（铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，PES）的识别
PES在有明确病原证据CAP患者中占6%～7.2%，但其发生率是否与患者入住ICU相关目前研究结论并不统一。指南中对于PES经验性治疗的推荐意见是：对于有相关危险因素的重症患者进行覆盖。但这类病原的比例低，随地域和患者个人特点变化明显，且HCAP的定义并不能很好的识别此类病原，因此判断存在较大困难。以目前研究结果，PES感染危险因素如表1：
【表1】PES危险因素
当具备以上两种或两种以上危险因素时，感染PES的比例超过25%，此时经验性抗感染治疗应覆盖PES。
在未来的研究中，应采用前瞻性研究方法，对于ICU患者需要采用侵入性标本采集方法获得深部标本并结合新的分子检测技术判断病原。其次，建立可靠评估PES的评分系统，并设立恰当阈值以启动经验性抗PES治疗。最后，不论是在成人还是儿童患者中，我们都应注意流感疫苗和肺炎链球菌疫苗普及后带来的病原谱变化。
3、重症病毒性CAP（svCAP）
在流感大流行以前，人们很少诊断呼吸道病毒感染。近年来，随着诊断技术的进步和人们认识的加深，除流感病毒外的如呼吸道合胞病毒（RSV）等非流感病毒也开始逐渐受到重视。病毒性CAP管理的主要争论在于是否有必要应用抗菌药物以及可能具有抗病毒作用的新药物。但是，目前进入临床应用的抗病毒药物十分有限，各研究仍集中在流感病毒感染。
神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗svCAP的有效性并不确定。2014年Cochrane回顾相关文献后并未得出奥司他韦降低患者住院率和并发症结论，不同meta分析结论尚不统一。显示奥司他韦有效的最高级别证据来源于一项2015年发表在lancet杂志的观察性研究。基于免疫低下患者可能出现奥司他韦耐药问题（目前发生率低），一些指南中对扎那米韦也有所提及，但缺乏用于svCAP患者的临床证据，因此不建议常规应用。对于感染RSV的肺移植患者，presatovir在2b期临床试验中并未显示出可靠疗效。
基于目前证据，专家仍推荐对于流感病毒导致的svCAP患者尽早使用奥司他韦。仅在治疗失败且有证据表明奥司他韦耐药时尝试使用扎那米韦。对于RSV肺炎，目前尚无可靠治疗药物。
未来，确定NAI有效的最佳证据应来源于RCT研究。但是，对于感染患者进行使用或不使用抗菌药物干预的RCT研究是不符合伦理的。尽管有证据表明使用抗病毒药物可以降低病毒载量，但患者能否最终获益仍然存在较大争议。事实上，目前已有多种广谱抗病毒药物在研或进入临床试验，未来抗病毒药物在svCAP患者中的治疗作用有诸多问题需要回答。
4、SCAP的经验性治疗
至今尚无仅针对SCAP患者的抗菌药物治疗临床随机对照试验。对于SCAP经验性抗感染治疗的推荐，大都基于流行病学研究中SCAP患者的病原谱与非ICU患者的差异。近年来，研究发现病毒性肺炎在SCAP中亦占有很大比例。
因此，对于SCAP的经验性抗感染治疗的争论主要在于：
① β-内酰胺类和大环内酯类是否优于单用β-内酰胺类；
② 是否需要常规加用覆盖PES药物；
③ 延长抗感染治疗的策略在病毒性SCAP中是否适用。
显然联合大环内酯类药物可覆盖如军团菌等非典型病原体，观察性研究也显示了经验性联合治疗优于单用β-内酰胺类药物。但对于肺炎链球菌等细菌性肺炎肺炎，大环内酯类药物是否能发挥诸如抑制毒素生成或免疫调节作用从而使患者更多获益，目前尚无临床证据。对于是否覆盖PES，上文已经有说明。是否使用抗PES药物应分析患者的相关危险因素，而并非由患者病情严重程度决定。需要指出的是，在遇到金黄色葡萄球菌伴有胸腔积液、肺脓肿或患者初始治疗不充分时，延长抗感染治疗时间是合理的。然而，对于无任何合并细菌感染证据的svCAP，短期的抗菌治疗可能有助于预防合并细菌感染的发生，但长期治疗可影响消化道及肺部微生物菌群，增加院内感染风险。
未来尤其需要干预性研究，评估降钙素原和分子诊断技术对于指导抗菌药物疗程的作用。另外，需要RCT研究评估短程抗菌治疗对于svCAP患者的影响。
5、SCAP脓毒症休克与激素治疗
肺炎是引起脓毒症休克的最常见原因，尽管严重脓毒症的成功救治率整体上在上升，但肺炎所致脓毒症休克的病死率仍居高不下，其原因尚不明确。除感染未得到有效控制外，炎症反应失衡可能是其重要原因之一。因此，引出了全身使用激素能否改善预后这一问题。
近期两项RCT研究（ADRENAL和APPROCCHESS）认为激素辅助治疗可以减少血管活性药物使用率和机械通气使用时间，这两项研究中分别有34%和59%是肺炎患者。近期一项meta分析也显示激素在脓毒症休克患者中的治疗作用。但是，对于激素在SCAP患者中的作用存在较大争论。一些研究认为激素治疗仅在伴有强烈炎症反应（如CRP显著升高）患者中有作用，且应用激素可能增加病毒性肺炎患者病死率。其他辅助辅助治疗，如免疫球蛋白、G-CSF和他汀类药物尚无获益证据。因此，目前专家意见仍建议遵从指南，对于SCAP患者，激素仅用于伴有顽固脓毒症的患者或强烈炎症反应患者（如CRP显著升高）。
对于免疫调节治疗是否有用不能一概而论，未来的研究应着重于如何准确的评估炎症反应、如何识别炎症反应的类型、如何评判免疫调节治疗的的时机以及其他免疫调节剂的治疗价值。
6、新型抗菌药物
SCAP的成功救治与针对可能病原的初始经验性抗感染治疗密不可分。目前的争论在于已有的抗菌药物是否已经满足细菌性SCAP的治疗。例如需要同时覆盖典型细菌、耐药菌（如PES）和非典型病原体时，目前常需要联合多种抗菌药物。近年来，一些新抗菌药物的出现有望消除现有抗菌药物的局限性。
Lefamulin是一种新型半合成截短侧耳素，可与细菌核糖体肽基转移酶中心结合，抑制蛋白合成。因此对其他种类抗菌药物耐药菌仍有活性（包括耐大环内酯、四环素及喹诺酮类药物细菌）。目前完成的III期临床试验证明其与莫西沙星具有同等作用（表2）。
Omadacycline是一种米诺环素衍生物。外排和核糖体保护是细菌对四环素类药物耐药的两种主要机制，Omadacycline修改后的化学结构能够使其免受上述耐药机制的影响而继续发挥作用。目前完成的III期临床试验证明其与莫西沙星的临床有效性相同。
Delafloxacin是一种新型强效氟喹诺酮类药物，可同时覆盖G+/-菌、厌氧菌及非典型病原体。与目前氟喹诺酮类药物相比，其抗阳性球菌作用更强，对MRSA有效，且在酸性环境中穿透细菌包膜的能力更强，药物浓度更高。其与莫西沙星比较的III期临床试验正在进行中。Nemonoxacin是一种新型无氟喹诺酮类药物，抗菌谱与目前氟喹诺酮类药物一致。已经发表的II期临床试验及两项未发表的III期临床试验均显示其临床疗效与左氧氟沙星相似。
Solithromycin是一种四代大环内酯类药物，也是第一种应用于临床的氟酮内酯类药物，可覆盖CAP的常见病原体，甚至对氟喹诺酮耐药的肺炎链球菌有效。在已经完成的III期临床实验中，其与莫西沙星具有相同的临床疗效。但由于其肝毒性，目前正在进行进一步的安全性临床试验。
Ceftaroline fosamil（头孢洛林酯）即N-磷酰基水溶性头孢洛林前体药物，属第五代头孢菌素。其对CAP的常见细菌具有广谱抗菌活性，并且由于其对PBP2a具有亲和力，故对MRSA也具有抗菌活性。在FOCUS 1和2阶临床实验中，Ceftaroline fosamil显示出了远高于头孢曲松的疗效。
但是，截至目前，以上药物对于SCAP的疗效仍不确定，尚无针对SCAP患者的研究。因此未来需要更多的观察性或RCT研究证实以上药物在这类特殊人群中的疗效。同时，非传统抗菌药物如单克隆抗体等可能有助于减少耐药菌的出现，是未来的另一研究方向。
【表2】新抗菌药物
作者介绍
周飞
首都医科大学内科学（呼吸系病）博士，就职于中日友好医院呼吸与危重症医学科。以呼吸道感染，社区获得性肺炎，病毒性肺炎的诊治为主要研究方向。作为秘书参与中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）版的编写。